5 疾病概述
弥漫性硬化亦称弥漫性轴周性脑炎或谢耳德病。它是主要见于儿童的大脑白质大片广泛脱髓鞘病，界限分明，分布两侧常不对称，多以一侧枕叶为主，顶颞叶亦可受累。
本病目前尚无特效疗法。肾上腺皮质类固醇类激素或其他免疫抑制药物似无明显疗效。主要为对症及支持疗法，加强护理，预防并发症等，以延长其生命。
临床表现 ：起病可急可缓。视力障碍常最早出现，视野缺损，同向偏盲，而后导致皮质性盲。也常有精神衰退、失语、癫痫发作、痉挛性肢体瘫痪、皮质性聋、共济失调、眼球震颤、复视、假性延髓麻痹等。急性进展者可因脑水肿而出现颅内压增高，视乳头水肿。视神经受累后则可出现视神经萎缩。晚期则发展为痴呆及去大脑状态。
6 疾病描述
多发性硬化是以中枢神经系统（CNS）白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病。CNS散在分布的多数病灶与病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性构成了MS的主要临床特点。由于发病率较高，呈慢性病程和倾向于年龄人罹患，估计目前世界范围内年轻的MS患者约有100万人。
7 症状体征
1、MS可急性、亚急性或慢性起病，我国MS患者急性或亚急性起病较多，MS临床表现复杂。
（1）首发症状包括一个或多个肢体局部无力麻木、刺痛感或单肢不稳，单眼突发视力丧失或视物模糊（视神经炎），复视、平衡障碍，膀胱功能障碍（尿急和尿流不畅）等。某些病人表现急性或逐渐进展的痉挛性轻瘫痪和感觉缺失。这些症状通常持续时间短暂，数日或数周后消失，但仔细检查仍可发现一些残留体征。
（2）首次发病后可有数月或数年的缓解期，可再出现新的症状或原有症状再发。感染可引起复发，女性分娩后3个月左右更易复发，体温升高能使体定的病情暂时恶化。复发次数可多达10余次或更多，多次复发及不完全缓解后病人的无力、僵硬、感觉障碍、肢体不稳、视觉损害和尿失禁等可愈来愈重。
（3）临床常见症状体征：
1）肢体瘫痪多见，常见不对称性痉挛轻截瘫，表现下肢无力或沉重感；
2）约半数病例可见视力障碍，自一侧开始，隔一段时间再侵犯另一侧，或短时间内两眼先后受累。发病较急，常有缓解－复发，可于数周后开始恢复。
3）眼球震颤多为水平性或水平加旋转，复视约占1/3。病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构（PPRF）导致一个半综合征；其他脑神经受累少见，如中枢性或周围性面瘫、耳聋、耳鸣、眩晕、咬肌力弱、构音障碍和吞咽困难等；
4）半数以上患者出现感觉障碍，包括深感觉障碍和Romberg征；
5）约半数病例可见共济失调，但Charcot叁主征（眼震、意向震颤和吟诗样语言）仅见于部分晚期MS患者；
6）神经电生理检查证实，MS可合并周围神经损害如（多发性神经病、多发展4性单神经病）可能因周围神经P1蛋白与中枢神经系统的MBP为同一组分，均发生脱髓鞘所致；
7）可出现病理性情绪高涨如欣快和兴奋，多数病例表现抑郁、易怒，也可见淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、重复语言、猜疑和迫害妄想等精神障碍。晚期病例检查时常发现视神经萎缩、眼球震颤和构音障碍、某些或全部肢体可出现锥体束征、感觉或小脑体征。已经确认某些症状在MS极为罕见，如失语症、偏盲、锥体外系运动障碍，严重肌萎缩和肌束颤动等，常可作为MS的除外标准。
（4）除上述神经缺失症状外，MS的发作性症状也不容忽视。例如，Lhermitte征是过度前屈颈部时出现异常针刺样疼痛，自颈部沿脊柱放散至大腿或足部，是颈髓受累征象。球后视神经炎和横贯性脊髓炎通常可视为MS发作时的表现，也常见单肢性痉挛发作、眼前闪光、强直性发作、阵发展形成搔痒、广泛面肌痉挛、构音障碍和共济失调等。但这些极少以首发症状出现，倾向以固定模式在数日、数周或更长时间内频繁再发，可完全缓解。某些以罕见症状或非常规方式起病的MS病例常使诊断困难，如年龄患者典型叁叉神经痛，特别是双侧性性高度怀疑MS。
2、同心圆性硬化：
Balo同心圆性硬化较少见，是具有特异性病理改变的大脑白质脱髓鞘病变，又称Balo病。病理特点是脱髓鞘与正常髓鞘保留区相间，形成整齐的同心圆性，状如树木年轮，故名之。镜下可见小静脉周围淋巴细胞为主的炎热形成细胞侵润，病变分布及临床特点与多发性硬化相似，一般认为本病是MS的变异型。本病临床表现：
（1）患者多为青壮年，急性起病，多以精神障碍，如沉默寡言、淡漠、反应迟钝、无故发笑和重复语言等为首发症状，之后出现轻偏瘫、失语、眼外肌麻痹、眼球浮动和假性球麻痹等；体征包括轻偏瘫、肌张力增高及病理征等；
（2）MRI显示额、顶、枕和颞叶白质洋葱头样或树木年轮样黑白相间类圆形病灶，直径1.5－3cm，低信号环为脱髓鞘区，等信号为正常髓鞘区，共有3－5各环相间；
3、临床分型：
根据病程，MS被分为以下五型，该分型与MS的治疗决策有关。
（1）复发－缓解（R－R）型MS；（2）继发进展（SP）型MS；（3）原发进展型MS；（4）进展复发型MS；（5）良性型MS。
8 疾病病因
MS病因及发病机制迄今不明。流行病学资料提示，MS与儿童期接触的某种环境因素和病毒感染有关，层高度怀疑嗜神经病毒如麻疹病毒、人类嗜T淋巴细胞病毒I型，但从未在MS患者脑组织证实或分离出病毒。目前的资料支持MS是自身免疫性疾病。经典实验是用髓鞘素抗原如髓鞘素碱性蛋白免疫Lewis大鼠，可以造成MS的实验动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎。而且，将EAE大鼠识别MBP多肽片断的致敏细胞系转输给正常大鼠也可引起EAE，证明MS是T细胞接到的自身免疫病。 MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对髓鞘抗原的免疫反应所致。病毒感染或其他刺激因子通过破坏血、脑屏障可促使T细胞核抗体进入CNS，导致细胞粘附分子、基质金属蛋白酶和促炎症细胞因子表达增加，它们共同起到吸引其他免疫细胞的作用，分解细胞外基质以利于棉衣细胞移行和激活针对自身抗原的自身免疫反应，MBP、髓鞘结合糖蛋白、少突胶质细胞糖蛋白和含脂质蛋白、αB－晶体蛋白、磷酸二酯酶及S－100。这些靶抗原通过与抗原递呈细胞连结出发了可能有细胞因子、巨噬细胞和补体参与的自身免疫反应，特别是辅助性T细胞I型细胞因子如IL－2、IFN－γ可能与MS发病有关。对髓鞘的免疫攻击使轴突薄脱，使神经传导速度减慢和导致神经症状。分子模拟学说认为，患者感染的病毒可能与CNS髓鞘蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原，即病毒氨肌酸序列与MBP等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近。推测病毒感染后使体内T细胞激活并生成肯病毒抗体可与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，导致脱髓鞘病变。
2、遗传因素
MS有明显的家族倾向，两同胞可同时罹患，约15％的MS患者有一个患病的亲属。患者的一级亲属患病风险较一般人群大12－15倍。MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用决定MS发病风险。
3、环境因素
9 病理生理
MS的病理特点是局灶性、多位于脑室周围的散在的脱髓鞘斑块，伴反应性神经胶质增生，也可有轴突损伤。病变可累及大脑白质、脊髓、脑干、小脑和视神经。脑和脊髓冠状切面可见较多粉灰色分散在形态各异的脱髓鞘病灶，大小不一，直径1－20mm，以半卵圆中心和脑室周围，尤其侧脑室前角最多见。早期脱髓鞘缺乏炎性细胞反应，病灶色淡，边界不清，称为影斑。我国急性名多见软化坏死灶，呈海绵状空洞，与欧美的典型硬化斑不同。镜下可见急性期髓鞘崩解和落失，轴突相对完好，少突胶质细胞轻度变性和增生，可见小静脉周围炎性细胞（单核、淋巴和浆细胞）侵润。病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。
10 诊断检查
辅助检查：
脑脊液细胞数、IgG指数和IgG寡克隆带，诱发电位和磁共振成像等叁项检查对多发性硬化的诊断具有重要意义。
1、脑脊液检查：
可为MS临床诊断提供的重要证据，为其他方法无法取代。
（1）CSF单个核细胞数轻度增高或正常，一般在15×106/L以内；约1/3急性起病或恶化的病例可轻至中度增多，通常不超过50×106/L，超过此值应考虑其他疾病而非MS。约40％MS病例CSF蛋白轻度增高。
（2）IgG鞘内合成检测：MS的CSF－IgG增高主要为CNS内合成，是CSF免疫学重要的常规检查。
1）CSF无－IgG鞘内合成的定量指标，表示为：[CSF－IgG/S（血清）－IgG]/[CSF－Alb（白蛋白）/S－Alb]。IgG指数>0.7提示鞘内合成，见于约70％以上MS患者；测定这组指标也可计算CNS 24小时IgG合成率，意义与IgG指数相似；
2）CSF－IgG寡克隆带：是IgG鞘内合成的定性指标，采用琼脂糖等电聚焦和免疫印迹技术，用双抗体过氧化物酶标记及亲合素－生物素放大系统，OB阳性率可达95％以上。应同时检测CSF与血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS诊断；但CSF－OB并非MS特异性改变，Lyme病、神经梅毒、亚急性硬化性全脑炎、人类免疫缺陷病毒感染和多种结缔组织病的CSF中也可检查出。
2、诱发电位：包括视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位和体感诱发电位等，50％－90％的MS患者可有一项或多项异常。
3、MRI检查 具有识别临床不明显病损的高分辨力，使MS诊断不再只依赖临床标准。可见大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号，常见于侧脑室前角与后角周围、半卵圆中心及胼胝体，或为融合斑，多位于侧脑室体部；脑干、小脑和脊髓可见斑点状不规则T1低信号及T2高信号斑块；病程陈的多数患者可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等白质萎缩征象。
诊断及鉴别诊断
1、诊断：
目前国内尚无MS的诊断标准，Poser（1983）的MS诊断标准可简化。应注意不能根据任何单一症状或体征诊断MS，应以提示中枢神经系统不同时间、不同部位病变的全部临床表现作为诊断依据。
2、鉴别诊断：
（1）脑动脉炎、脑干或脊髓血管畸形伴多次出血发作、系统性红斑狼疮、Sj?gren综征、神经白塞病可类似MS的复发，应通过详尽的病史、MSI及DSA等进行鉴别。
（2）脑干胶质瘤累计传导束和脑神经可颇似亚急性进展的脑干脱髓鞘病变，但MS的病程可出现缓解，MRI无也可鉴别。
（3）慢性型布鲁杆菌病、神经莱姆病均可导致脊髓病或脑病，影像学可见多发性白质病变，但流行病史及其他特征可资鉴别。
（4）颈椎病导致脊髓压迫症状客观表现进行性痉挛性截瘫伴后索损害，应注意与脊髓型MS鉴别，脊髓MSI可确诊。
（5）Arnold－Chiari畸时可有部分小脑和下位脑干嵌入颈椎管，导致锥体系和小脑功能缺损，应注意枕骨大孔区以排除。
（6）热带痉挛性截瘫又称为HTLV－I相关脊髓病，是人类嗜T－淋巴细胞病毒－型（HTLV－I）感染引起的自身免疫反应。多在35－45岁发病，女性稍多。痉挛性截瘫是突出的临床特点，颇似MS脊髓型，CSF淋巴细胞可增高及OB，以及VEP、BAEP和SEP异常。放免法或酶联免疫吸附法可检出血清和CSF中HTLV－I抗体。
（7）大脑淋巴瘤可见CNS多灶性复发性病损，对类固醇反应良好，MRI显示脑室旁病损与MS斑块极为类似，但此病无缓解，CSF无OB。急性发作后患者至少可部分恢复，但无法预测复发的时间。提示预备后面良好的因素包括每性、40岁以前发病、临床表现视觉或体感障碍等，出现锥体系或小脑功能障碍提示预后较差。尽管最终可能导致某种程度功能障碍，但大多数MS患者预后较乐观，约半数患者发病后10年只遗留轻度或中度功能障碍，病后存活期可达20－30年，但少数可于数年内死亡。
11 治疗方案
MS治疗的主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发，晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。
1、复发－缓解（R－R）型MS
（1）皮质类固醇：有抗炎和免疫调节作用，是MS急性发作和复发的主要治疗药物，可加速急性复发的恢复和缩短复发期病程，但不能改善恢复程度。长期应用不能防止复发，且可出现严重副作用。
1）甲泼尼松龙大剂量短程疗法：最常用，成人中至之重症复发病例用1g/d加于5％葡萄糖500ml静脉滴注，3－5日为一疗程；然后口服泼尼松1mg/（kg.d），4－6周逐渐减量；
2）泼尼松：80mg/d口服，1周；减量至60mg/d，5日；40mg/d，5日；随后每5日减10mg；4－6周为1疗程；通常用于发作较轻的病人。
（2）β－干扰素疗法：IFN－β具有免疫调节作用，可抑制细胞免疫，IFN－β1a和IFN－β1b两类重组制剂已作为治疗R－R型MS的推荐用药在美国和欧洲被批准上市。IFN－β1a与人类生理性IFN－β1b结构基本无差异，IFN－β1b结构缺少一个糖基，17位上由丝氨酸取代了半胱氨酸。IFN－β1b和IFN－β1a对急性恶化效果明显，IFN－β1a对维持病情稳定有效。 IFN－β1a（Rebif）治疗首次发作MS可用22μg或44μg，皮下注射，1－2次/周；确诊的R－R MS，22μg，2－3次/周。耐受性较好，发生残疾较轻。IFN－β1b为250μg，隔日皮下注射。IFN－β1a和IFN－β1b通常均需持续用药2年以上，通常用药3年后疗效下降。常见副作用为流感样症状，持续24－48小时，2－3个月后通常不再发生。IFN－β1a可引起注射部位红肿及疼痛、肝功能损害及严重过敏反应如呼吸困难等。IFN－β1b可引起注射部位红肿、触痛、偶引起局部坏死、血清转氨酶轻度增高、白细胞减少或贫血。妊娠时应立即停药。
（3）醋酸格拉太咪尔：是人工合成的亲和力高于天然MBP的无毒类似物，免疫化学特性模拟抗原MBP进行免疫耐受治疗，可作为IFN－β治疗R－R型MS的替代疗法，国际MS协会推荐Glatiramer acetate和IFN－β作为MS复发期的首选治疗。用量20mg，1次/d，皮下注射。本药耐受较好，但注射部位可产生红斑，约15％的病人注射后出现暂时性面红、呼吸困难、胸闷、心悸焦虑等。
（4）硫唑嘌呤：2－3mg/（kg.d）口服可降低MS复发率，但不能影响残疾的进展。
（5）大剂量免疫球蛋白静脉输注（IVIg）：0.4g/（kg.d），连续3－5日。对降低R－R型病人复发率有恳求疗效，但最好在复发早期应用。可根据病情需要每月加强治疗1次，用量仍为0.4g/（kg.d），连续3－6个月。
2、继发进展（SP）型MS 治疗方法尚不成熟，皮质类固醇无效。临床可选用：
（1）氨甲蝶呤：可抑制细胞和体液免疫，并有抗炎作用。慢性进展型并有中至重度残疾的MS患者每周用MTX7.5mg，口服治疗2年，可显着减轻病情恶化，对继发进展型疗效尤佳，临床取得中等疗效时毒性很小。
（2）抗肿瘤药硫唑嘌呤、环磷酰胺、可拉屈滨和米托蒽醌可能有助于终止继发进展型MS病情进展，但尚无定论。环磷酰胺宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS。
（3）环孢霉素A：是强力免疫抑制药，用药2年可延迟完全致残时间。剂量应在2.5mg/（kg.d）之内，>5kg/（kg.d）易发生肾中毒，需监测血清肌酐水平（<1.3mg/dl），为减少毒性可分为2－3次口服。84％的患者出现肾脏毒性，高血压常见。
（4）最近临床及MRI研究提示，IFN－β1b（及可能IFN－β1a）可降低继发进展型MS病情进展速度。确诊的SPMS可用IFN－β1a（Rebif）44μg，2－3次/周，皮下注射。
3、原发进展型MS采用特异性免疫调节治疗无效，主要是对症治。血浆置换对暴发病例可能有用，但随机对照试验显示慢性病例疗效不佳。
4、应重视一般治疗和对症治疗，但晚期病例的认知障碍、疼痛、震颤及共济失调等治疗通常效果不佳。
（1）运动和物理治疗是最重要的，应保证足够的卧床休息，避免过劳，尤其在急性复发期。疲劳是许多患者常见的主诉，有时用金刚烷（100mg早晨和中午口服）或选择性5－羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、西酞普兰可能有效。
（2）严重膀胱、直肠功能障碍常需治疗，氯化氨基甲酰甲基胆碱对尿潴留可能有用，监测残余尿量是预防感染的重要措施。
（3）严重痉挛性截瘫和大腿痛性屈肌痉挛口服氯苯氨丁酸或安置微型泵及内置导管鞘内注射可能有效。姿势性震颤用异烟肼300mg/d口服，每周增加300mg，直至1200mg/d，合用吡哆醇100mg/d可有改善；少数病例用卡马西平或氯硝西泮有效。