3 疾病别名
单纯疱疹病毒脑炎,单纯疱疹脑炎,疱疹脑炎,单纯性疱疹脑炎,疱疹性脑炎,herpes simplex virus encephalitis, herpes simplex encephalitis
6 疾病概述
疱疹病毒性脑炎又称单纯疱疹脑炎；既可见于初发性单纯疱疹病毒感染，也可见于复发性患者。本病呈散发性，在非流行性病毒脑炎中系最常见的一种，据统计约占病毒性脑炎的10%～20%，病情严重、预后较差。
本病可发生于任何年龄。病程长短不一。一般情况下，从起病到出现昏迷平均1 周，从昏迷到死亡亦为1 周；但也有长达3～4 个月者。未经治疗的病例，病死率高达70%以上，幸存者半数以上存在后遗症。
7 疾病描述
疱疹病毒性脑炎又称单纯疱疹脑炎；既可见于初发性单纯疱疹病毒感染，也可见于复发性患者。本病呈散发性，在非流行性病毒脑炎中系最常见的一种，据统计约占病毒性脑炎的10%～20%，病情严重、预后较差。
8 症状体征
本病可发生于任何年龄。常急性起病，但亦有亚急性、慢性和复发病例。
1.前驱期 表现为头晕头痛、全身痛等，随后可有上呼吸道感染症状，发热可达38～40℃，仅部分病例出现皮肤疱疹。此期一般不超过2 周。
2.神经精神症状期 其表现多种多样。早期常以精神症状为突出表现，包括人格改变、行为异常、答非所问、定向力障碍、幻觉、妄想、失忆、失语等，可能是病毒经叁叉神经及嗅球早期侵犯颞叶、额叶、边缘系统所致。随疾病进展，脑组织坏死灶出现，患者表现意识障碍。例如嗜睡、昏睡、谵妄、昏迷等；产生惊厥、抽搐、偏瘫及脑神经功能障碍，例如眼球偏斜、瞳孔不等大、偏盲等，伴颅内高压表现。患者颈项强直、肌张力增高、有病理反射。部分病例在早期即呈去大脑强直状态。病情严重者可发生脑疝。急性脑脊髓炎主要见于1 岁以下婴儿，系因出生时经由HSV 感染的产道而受染。宫内感染者可造成弥漫性大脑损害或畸形。脑电图在本病的早期即可出现异常。典型改变为，弥漫性高波幅慢波背景上的局灶性周期性尖波；颞叶、额叶常呈周期性棘波和慢波。脑CT 及MRI 检查可显示颞叶、额叶低密度病灶，伴点状出血灶及脑水肿，可见脑室受压、移位。放射性核素脑扫描显示颞叶、额叶摄取增加。
病程长短不一。一般情况下，从起病到出现昏迷平均1 周，从昏迷到死亡亦为1 周；但也有长达3～4 个月者。未经治疗的病例，病死率高达70%以上，幸存者半数以上存在后遗症。
9 疾病病因
疱疹是一类常见，而且历史古老的传染性皮肤病；有关的记载甚至早见于古希腊。18 世纪时，临床上已注意生殖器疱疹的存在。19 世纪以后，由于工业革命促使人口居住密集和人口大规模流动，通过一般接触及性接触传播疱疹的机会增加，导致疱疹类疾病的发病率上升；医师逐渐认识到它的传染性和性传播途径，此后并发现疱疹病毒具有潜伏性感染的特点。
疱疹病毒科分为α、β、γ叁个亚科，包括114 个成员，具有一定的宿主特异性，分别感染人或其他的动物。目前，人疱疹病毒至少包括8 个成员(表1)。
单纯疱疹的病原体为人单纯疱疹病毒，在病毒分类学上归于人疱疹病毒科α亚科，单纯疱疹病毒属，分为HSV-1、HSV-2 两个亚型。HSV-1 亚型主要侵犯腰以上部位，尤其是面部、脑组织等；而HSV-2 型主要侵犯腰以下部位，尤其是生殖器等，故有生殖器疱疹之称；但这种区分并非严格。
单纯疱疹病毒呈球形，由核壳体及病毒外包膜组成。核壳体呈二十面体形状，由162 个壳微粒构成；其核心内含有病毒基因组，为线性双链DNA 分子，长度为15226kb，HSV-1、HSV-2 两个亚型基因组之间的同源性仅为47%～50%。单纯疱疹病毒基因组至少编码70 种不同的蛋白质。成熟的病毒核壳体至少含有七种蛋白质。核壳体表面有一层物理结构尚不完全明确的内膜，含有四种蛋白质成分，与病毒基因的转录复制有关。单纯疱疹病毒的外包膜系双层含脂糖蛋白。糖蛋白成分复杂，至少包括六种；其中，糖蛋白gG 的抗原特异性是鉴别HSV-1 型或2 型的血清学依据。单纯疱疹病毒侵入宿主细胞后，病毒DNA 进入细胞核内复制，与此同时，病毒DNA 转录物进入胞质，指导病毒结构蛋白在细胞质内的合成；随后，子代病毒DNA 回到胞质内装配为具有感染性的成熟病毒颗粒。在单纯疱疹病毒的复制过程中，成熟的病毒颗粒大约只占少数，其余因未能被及时加工、包装，而被迅速降解，或成为非感染性的不成熟病毒颗粒。
人单纯疱疹病毒对外界抵抗力不强，56℃加热30min、紫外线照射5min、乙醚等脂溶剂均可使之灭活；但可在-70℃环境长期保存其生物学活性。在体外培养环境中，单纯疱疹病毒几乎可以感染各种胚胎和新生动物来源的成纤维细胞及上皮细胞，并很快产生肉眼可见的病变；故在某些疑难病例，体外培养分离病毒的方法可被用于帮助临床确诊。
10 病理生理
在儿童和青年，原发性HSV 感染可导致脑炎；可以是病毒血症的后果，但也可能系疱疹病毒经鼻咽部沿嗅神经直接侵入脑部所致。动物实验研究表明，HSV-2 比HSV-1 对神经系统更具毒力。鉴于HSV-1 主要与口唇感染有关，而HSV-2主要是引致生殖器感染，显然HSV-1 更容易接近和侵入脑部，故疱疹病毒性脑炎95%以上为HSV-1 感染所致；而在新生儿患者则以HSV-2 常见。
成人单纯疱疹病毒所致的脑炎的特征是损害以颞叶最严重，患者多数曾有单纯疱疹病史，或血清HSV-1 抗体阳性。脑炎的发生主要来自于体内HSV-1 潜伏性感染的再激活。在机体免疫功能低下时，潜伏于叁叉神经节(半月节)或脊神经节的HSV 沿神经轴突侵入中枢神经系统，导致脑组织损害；或病毒长期潜伏于中枢神经系统内，在某些条件下激活而发生脑炎。此类患者可并无病毒血症过程。疱疹病毒性脑炎的发病机制比较复杂，近年研究证明，在病毒感染所致脑组织损害的机制中，部分是免疫病理反应损害的结果。
单纯疱疹病毒所致的脑炎系急性坏死脑炎，表现非对称的弥漫性全脑损害，形成大小不一的出血性坏死灶。损害以颞叶、额叶及边缘叶受累最重，也波及脑膜。病变可先损及一侧大脑半球，随后延及对侧。半数病例坏死仅限于一侧，大约1/3 的病例仅仅限于颞叶；即使患者双侧大脑半球受损，也常以一侧为重。出血性坏死灶周围弥漫性肿胀、软化。病灶中心神经细胞变性、坏死、缺失，外周神经元和胶质细胞的核内出现A 型嗜酸性包涵体，伴淋巴细胞、浆细胞浸润。电镜下可观察到，脑组织标本的神经细胞胞核内存在病毒颗粒。
11 诊断检查
诊断：主要依据临床表现及实验室检查结果进行综合分析。以下各点提示疱疹性脑炎的可能：患者急性或亚急性起病，先有全身不适或上呼吸道感染的前驱表现，往往起病数日之后才有发热；继而出现意识障碍、精神异常及脑实质受损征象；脑电图异常，两侧可不对称，以一侧大脑半球明显；CT 及MRI 显示颞叶、额叶出血性坏死灶，或呈脑组织弥漫性病变。脑脊液压力增高，蛋白质及白细胞轻至中度增加，以淋巴细胞为主；脑脊液发现多量红细胞具有诊断价值(但须排除穿刺损伤或蛛网膜下腔出血等类疾病)；脑脊液标本HSV 抗体滴度明显升高，PCR技术检出HSV DNA。部分患者有疱疹病史，尤其是面部疱疹。疱疹性脑炎的临床表现没有特异性，仅约1/4 的患者同时伴有皮肤疱疹(唇疱疹)出现；倘若脑炎产生于初发性疱疹感染患者，则更无既往病史踪迹可循；尽管新生儿患者以HSV-2 常见，但并不一定能查见其生母存在生殖器疱疹的体征，故疱疹性病毒脑炎的临床诊断有时颇感困难。脑活检发现胞核内嗜酸性包涵体，电镜见到病毒颗粒；培养出HSV 病毒有确诊意义。
实验室检查：脑脊液检查压力升高、外观清亮、白细胞数中度增高，多在0.4×109/L 以下，以淋巴细胞为主，但早期也可多为中性粒细胞；由于脑组织病变的出血坏死性质，部分病例脑脊液含有较多的红细胞，可达(50～500)×106/L 甚至更多；蛋白质轻至中度增高，糖含量正常或偏低。
免疫学检查可见血清中和抗体或补体结合抗体滴度逐渐增加到4 倍以上；脑脊液的单纯疱疹病毒抗体滴度＞1∶80，早晚期双份标本抗体滴度增加4 倍以上。病毒学检测是诊断本病的金标准。不过，在脑炎发病时，多数患者体表并不出现疱疹病损，脑脊液中亦往往难以检出病毒。虽然电镜下可在脑活检组织标本查见神经细胞核内包涵体及病毒颗粒；还可应用免疫组织化学技术检测出病毒抗原；但临床推行脑活检的难度较大；可应用PCR 技术对脑脊液标本进行HSV DNA的检测，有助于早期诊断，但应注意其特异性问题。
其他辅助检查：脑电图异常，两侧可不对称，以一侧大脑半球明显；CT 及MRI显示颞叶、额叶出血性坏死灶，或呈脑组织弥漫性病变。
12 鉴别诊断
1.其他病毒性脑炎 病毒性脑炎的病原体多样，主要包括疱疹病毒、虫媒病毒和肠道病毒等。但除乙型脑炎等少数几种流行性脑炎之外，其他散发性病毒性脑炎的临床表现相对较轻，少有以颞叶及额叶显着损害为主的征象；血清及脑脊液检查出相应病毒的特异抗体有助于鉴别。乙型脑炎病情重，进展快，常以突发高热而起病，迅速出现意识障碍、惊厥、抽搐等脑实质损害表现；而且发病集中在夏秋季多蚊季节，患者未接种乙脑疫苗，均可帮助诊断。
2.化脓性脑膜脑炎 化脓性脑膜脑炎以伴有严重的全身感染中毒症状为特点，外周血白细胞明显增高，脑脊液呈化脓性改变，细菌涂片或培养阳性。
3.急性播散性脑脊髓炎 此病已日益受到重视，见于急性发疹性病毒传染病(如麻疹、风疹、天花、水痘等)的病程中；也可见于其他急性病毒感染(如传染性单核细胞增多症、流感等)的恢复期，称为病毒感染后脑炎；尚有发生于百日咳、狂犬病等疫苗接种后2～3 周内者，而被称为疫苗接种后脑炎；甚至可因驱虫治疗而发生，如左旋咪唑性脑炎，可能与免疫反应有关。
病理特点为播散性分布的脑和脊髓的脱髓鞘性变，及分布于小静脉周围的炎症细胞浸润。临床表现随病变部位和严重程度而异，可有高热、头痛、呕吐、抽搐、精神错乱、昏迷、脑膜刺激征及局灶性损害体征等；脑脊液检测蛋白及细胞数量增多。注意查明患者神经症状发生的时间，常有提示临床诊断的意义。
4.感染中毒性脑病 常在急性细菌感染的早期或极期，多见于败血症、肺炎、细菌性痢疾、伤寒、白喉、百日咳等。罹患者以2～10 岁儿童为主，系因机体对感染毒素产生过敏反应，导致脑充血水肿所致；临床表现为高热、头痛、呕吐、谵妄、惊厥、昏迷、脑膜刺激征等；脑脊液压力增高，蛋白质可轻度增高，细胞一般不增多，糖和氯化物正常。原发疾病好转后，脑症状则随之逐步消失，一般无后遗症。
13 治疗方案
1.一般治疗 应加强护理，预防褥疮及肺部感染等并发症；同时根据病情采取降温、抗痉、脱水等处理。颅内高压危象经药物治疗无效者，必要时可作脑室引流、去骨瓣术等以紧急减压。
2.抗病毒治疗 由于病损发生在中枢神经系统，故抗病毒治疗越早越好；但由于病毒仅在细胞内复制的末期才导致典型症状的出现，故抗病毒治疗的时机往往偏晚，影响疗效和预后。理想的抗病毒药物能选择性地抑制病毒核酸和蛋白质的代谢，而完全不影响宿主细胞；但目前的抗病毒药物尚未能做到这一点，大多存在一定的毒副作用。临床上较多选用下列几种。
阿昔洛韦，仅对感染病毒的细胞起作用，而不影响未感染细胞，已成为首选药物。剂量每次5～10mg/kg 体重，静脉滴注1 次/8h，14～21 天为一疗程；少于10 天常有复发。不良反应有震颤、皮疹、血尿、短暂肾功能不全、转氨酶升高等。近来发现抗阿昔洛韦毒株已有所增多，尤其见于HSV-1 型。
阿糖腺苷(Vidarabine)，剂量为15mg/(kg·d)，共10 天。用时须经稀释，缓慢静脉滴注，使其浓度不超过700mg/L，滴注时间不少于12h 以上。不良反应有恶心呕吐、造血功能障碍等。利巴韦林(ribavirin)静脉滴注，剂量为0.5～1g/d，儿童20～30mg/kg 体重，连用7～10 天。
3.肾上腺皮质激素 尽管存在某些争论，鉴于免疫损害参与本病的发病机制，多数学者仍然主张应用激素治疗本病。皮质激素可减轻炎症反应，解毒和稳定溶酶体系统，降低毛细血管通透性，保护血脑屏障，消除脑水肿，克服脱水剂所致的反跳作用。一旦确诊本病，可早期、大量、短程使用激素。以地塞米松(dexamethasone)为首选，一般用15～20mg，稀释后静脉滴注，1 次/d，10～14天后渐减量。
4.干扰素及其诱生剂 干扰素对多种病毒具有抑制作用。临床上常用300万～500 万U，1 次/d，肌内注射，约4 周为一疗程。
干扰素诱生剂如聚肌胞等，促使人体产生内源性干扰素，用于治疗本病的疗效尚不肯定。
5.中医中药 中医治疗病毒性脑炎以清热解毒为主，采用芳香化浊、活血通络原则。方剂有犀角地黄汤、白虎汤、清瘟败毒饮、银翘散等加减；成药有紫雪丹、安宫牛黄丸等。
15 预后及预防
预后：疱疹病毒性脑炎病死率可高达70%，大多死于起病后2 周内。凡出现深昏迷、颅内高压严重、抗病毒治疗过晚者，往往预后较差。幸存者的半数留有不同程度的神经系统后遗症，如记忆力减退或失忆、语言障碍、精神异常、劳动力丧失，甚至呈植物人。
预防：托幼机构出现单纯疱疹患者后，应嘱其在家隔离，治疗痊愈后始能返回。患生殖器疱疹的孕妇应采用剖宫产分娩。近期曾有生殖器疱疹病史的孕妇应抽取羊水标本检测IgM 型HSV 抗体，阳性者即提示胎儿已罹患宫内感染，可与患者夫妇讨论是否考虑选择0.1%滴眼液滴眼，并与患母隔离，避免由患母哺育，直至患母痊愈；待产期及产后在院观察期间，患母及其新生儿均应与其他产妇及新生儿隔离。坚持婚前体检制度，避免多性伴性行为，提倡安全的性生活；必要的情况下，性交时使用安全套，有助于控制或减少生殖器疱疹的感染流行。器官移植(包括骨髓移植)术后立即使用阿昔洛韦。对疱疹频繁复发的患者，应尽量去除或避免诱发因素。以上措施均有助于预防单纯疱疹感染的发生或原有隐伏性感染的发作。目前，预防单纯疱疹的疫苗已进入临床试验阶段。
16 流行病学
1.传染源 急性期患者及慢性带毒者均为传染源。一般人群中，5%成年人为无症状携带者；单纯疱疹病毒存在于感染者的疱疹液、病损部位分泌物以及唾液及粪便中；也可从外生殖器并无明显病损的患者精液中检出。
2.传播途径 单纯疱疹病毒对外界抵抗力弱，主要通过患者病损部位直接接触健康人黏膜或皮肤微小破损处而传播；通过空气飞沫传播则是HSV-I 型感染的另一重要途径。性交、接吻是传播本病的重要方式之一，导致生殖器疱疹的发病。因此，生殖器疱疹被列入性传播疾病范畴。患病孕妇也可导致胎儿宫内感染。此外，单纯疱疹病毒感染还可经消化道途径传播。
3.易感人群 人群普遍易感，成年人群中有很高的HSV 抗体检出率，
Tischendorf 报道，80%～90%欧洲居民曾遭受HSV-1 亚型的感染。据估计，全球人口中约1/3 罹患过单纯疱疹，大多获自隐性感染；但HSV 抗体的存在尚不能完全保护机体免受疱疹病毒的重复感染，患者也可先后遭受两个亚型的单纯疱疹病毒感染；不过，曾遭受HSV-1 亚型感染者，倘再罹患HSV-2 亚型感染时，病情可相对较轻。
本病的发生多为散发或原有潜伏病毒感染的反复发作。研究表明，单纯疱疹病毒感染率在经济水平低下、居住条件拥挤地区的人群较高；儿童营养不良或其他原因所致的免疫功能低下者，较易于罹患单纯疱疹病毒感染；有时可在儿童集中的区域内，如幼托机构出现暴发流行。多性伴侣性行为者是生殖器疱疹的高危人群之一，因其接触传染源的机会多，故易于遭受HSV 感染。近年来，我国生殖器疱疹的发病率已明显增高。