6 疾病分类
儿科
7 疾病概述
地中海贫血(alpha thalassaemia)( 简称地贫) 又称海洋性贫血(thalassemia)，据全国医学名词审定委员会规定应称为“珠蛋白生成障碍贫血”。是由于一种或多种珠蛋白肽链合成受阻或完全抑制，导致Hb 成分组成异常，引起慢性溶血性贫血。
根据不同类型的珠蛋白基因缺失或缺陷，而引起相应的珠蛋链合成受抑制情况不同，可将地贫分为α-地中海贫血；β-地中海贫血，δ-地中海贫血、γ-地中海贫血及少见的β-地中海贫血；以前2 种类型常见。
8 疾病描述
地中海贫血(alpha thalassaemia)( 简称地贫) 又称海洋性贫血(thalassemia)，据全国医学名词审定委员会规定应称为“珠蛋白生成障碍贫血”。是由于一种或多种珠蛋白肽链合成受阻或完全抑制，导致Hb 成分组成异常，引起慢性溶血性贫血。根据不同类型的珠蛋白基因缺失或缺陷，而引起相应的珠蛋链合成受抑制情况不同，可将地贫分为α-地中海贫血；β-地中海贫血，δ-地中海贫血、γ-地中海贫血及少见的β-地中海贫血；以前2 种类型常见。各类地中海贫血之间又可互相组合，可与各种异常Hb 组合(如HbE/β 地中海贫血)，这一组疾病又称地中海贫血综合征。均属常染色体不完全显性遗传。α-地中海贫血(α-mediterranean anemia)是由于α-珠蛋白基因的缺失或功能缺陷(点突变)而导致α-珠蛋白链合成障碍所引起的一组溶血性贫血。
9 症状体征
1.血红蛋白H 病 依本病发病年龄，病情轻重等可分为以下3 型：
(1)重型：多于婴儿期发病，类似重症β-地贫，严重的慢性溶血性贫血，库氏面容，脾肿大明显，需依靠输血维持生命。新生儿期无贫血，Hb Bart’s含量25%，少量：HbH。
(2)慢性溶血性黄疸型：本型少见，轻至中度贫血，持续性轻至中度黄疸，轻度肝、脾肿大，感染和(或)药物加重溶血，可合并胆石，高间接胆红素血症，切脾后黄疸不消退。
(3)轻型：本型常见，儿童或青少年期发病，轻度或无贫血，轻度或无肝、脾肿大。感染和(或)氧化性药物可诱发或加重溶血性黄疸，甚至“溶血危象”，类似红细胞G6PD 缺陷症临床表现，应注意鉴别。
2.Hb Bart’s 胎儿水肿综合征 绝大多数于妊娠期30～40 周(平均34 周)时,胎儿死于宫内或娩出后短期内死亡。全身重度水肿，腹水，呈蛙腹，少数病例无水肿及腹水。重度贫血、苍白、可有轻度黄疸，肝肿大比脾肿大明显，可无脾大。可见皮肤出血点。胎盘巨大且粗厚、苍白、质脆。
3.血红蛋白Constant Spring(HbCS)
(1)HbCS 的纯合子状态：可有轻度低色素性贫血，有时发生黄疸，肝脾轻度肿大。红细胞大小不等，有靶型细胞，MCH 偏低，网状红细胞计数增多。HbCS0.05～0.06，微量Hb Bart’s，HbA2 及F 均正常，其余为HbA。这种病例很少见。
(2)HbCS 的杂合子状态(即HbCS 特性)：无血液学异常，或轻度贫血，红细胞异常，小红细胞症等。HbCS 约0.01，HbA 及A2 均正常。
HbCS 若同时复合α 地贫1(基因型为αCSa/--)时，其临床表现和血象与HbH病相似。称为CS 型HbH 病。使用pH 8.6 的淀粉凝胶电泳容易与HbA、HbA2、HbF等区分可来，由于量少，容易忽视。
10 疾病病因
属常染色体不完全显性遗传。α-珠蛋白基因位于16 号染色体短臂(16P13.33～p13.11～pter)，总长约29kb，包含7 个连锁的α 类基因或假基因。
1.α-基因缺失 每条染色体上各有一对控制合成α-链的α-基因，因此每个细胞内有4 个α-基因，可发生不同程度(1～4 个)基因异常：
(1)α+-地贫(α2 地贫)：若其中一条染色体上缺失一个α-基因组，则受控的α-链的合成部分受抑制，称为α+-地贫(α2 地贫)。
(2)α-地贫(或α1 地贫)：若一条染色体上2 个α-基因缺失，则受此两个仅基因控制的α-链合成受完全抑制，称为α-地贫(或α1 地贫)。
(3)Hb-H 病(或中间型α-地贫)：若一对染色体上4 个α-基因中缺失3 个(基因型为αo/α+地贫杂合子)，α-链合成大部分受抑制，称为Hb-H 病(或中间型α-地贫)。
(4)Hb-Barts 胎儿水肿综合征(Hb Bart’s hydrops fetalis)：若一对染色体上4 个α-基因全部缺失(基因型为αo/αo 地贫纯合子)，则α-链合成完全受抑制，称为Hb-Barts 胎儿水肿综合征(Hb Bart’s hydrops fetalis)。缺失又可分为左侧缺失(L 型，缺少一个包括α2 基因在内的4.2kb 片段)或右侧缺失(R 型缺失包括部分α1 和部分α2 基因在内的3.7kb 片段)。
2.α-基因功能缺陷 此外尚有非缺失型α-地贫，是由于α-基因核苷酸的“点突变”致基因功能缺陷。我国较常见的有3 种：
(1)α Constant Spring(αcs)：为α2 基因终止密码突变，使α 链延长为172个氨基酸，这种突变基因转录的mRNA 不稳定，导致α 链合成障碍。
(2)α Quong Sze：为α2 基因第125 密码子CTG(亮氨酸)突变为CCG(脯氨酸)，是一种高度不稳定的α 珠蛋白，阻碍α1β1 二聚体的形成，从而影响四聚体的合成。
(3)多聚腺苷酸(Poly A)信号突变：α1 基因3′的添加信号由AATAAA 突变为AATAAG，使成熟的mRNA 减少，而致α 链合成减少。广东、广西及四川等地的α-地贫中，非缺失型占35%～60%，余为缺失型。
11 病理生理
正常人α 链参与HbA 和F 的珠蛋白肽链组成。α-地贫患者由于各型α-地贫中α-基因缺陷程度不一，α-链合成减少至消失，未与α-链结合的过剩的γ 和β 链量不同，从而产生不同程度的相应的四聚体；即γ4(Hb Bart’s)和β4(Hb-H)，这些四聚体是一种不稳定的Hb，易被氧化、变性、沉淀积聚形成包涵体，附于红细胞膜上，损伤胞膜，可塑性降低，发生血管内或血管外溶血；受累珠蛋白肽链合成减少，导致Hb 合成减少形成小细胞、低色素性贫血(每个细胞内Hb 含量减少)。
12 诊断检查
诊断：
1.血红蛋白H 病 根据临床特点及Hb 电泳分离出HbH 即可确诊。有条件单位尚可进一步作基因诊断。
2.Hb Bart’s 胎儿水肿综合征 依本症临床特征，肝肿大比脾肿大明显，特征性红细胞形态及Hb 电泳主要Hb 为Hb Bart’s 即可确诊。
实验室检查：
1.血红蛋白H 病
(1)外周血象：贫血程度轻重不一，红细胞(0.4l～4.06)×1012/L，Hb18～110g/L，网织红细胞增加，范围0.004～0.22(平均0.046)，偶有中、晚红细胞。外周血涂片呈明显红细胞大小不等、浅染、异形、靶形和碎片。一般白细胞和血小板正常。
(2)HbH 包涵体和Heinz 小体生成试验：HbH 包涵体和Heinz 小体生成试验均阳性，含HbH 包涵体红细胞阳性率3.0%～100.0%，Heinz 小体阳性细胞为30.0%～100%。
(4)红细胞渗透脆性：降低。
(5)血红蛋白电泳：可见HbH，含量1.5%～44.3%，约76%复合Hb Bart’s含量(抗碱比值计)0.12%～19.5%(平均4.6%±3.3%)；约13%复合HbCS，含量0.82%～6.80%。
①限制性酶切图谱直接分析法。
②限制性片段长度多态性(RLFP)间接分析法。
④聚合酶链式反应(PCR)基因诊断法：目前，对缺失型的HbH 病基因多采用PCR 法；对非缺失型者则常用PCR 加等位基因特异寡核苷酸探针斑点杂交(ASO)，仍未知突变点者则用测序法明确。迄今发现的非缺失型突变点有16 种，近有报道α2 基因CDL24(C-G)突变。
(1)外周血象：重度至中度贫血，Hb 30～110g/L(平均49～70g/L)，红细胞(2.1～4.8)×1012/L，网织红细胞0.038～0.48，有核红细胞增加达76～522个/100 白细胞。外周血涂片红细胞明显大小不等、异形、靶形，伴特征性低色素性巨红细胞。
(2)红细胞HbH 包涵体和Heinz 小体生成试验可阳性。
(5)血红蛋白分析：Hb Bart’s 含量70%～100%，Hb Portland 7.0%～25%，尚有少量HbH，无HbAl、HbA2 及HbF，抗碱Hb 32%～76%(Hb Bart’s 弱抗碱性)。
(6)肽链分析：用高效液相层析(HPLC)技术检测微量珠蛋白肽链生物合成水平，证实本症无α 链。基因诊断证实无α 链基因。
其他辅助检查：常规做X 线、B 超、心电图等检查。骨骼X 线检查，骨髓腔增宽，皮质变薄和骨质疏松，颅骨的内外板变薄，颅骨骨髓腔增大，板障加宽，骨皮质间髓梁有垂直条纹，呈短发状改变。短骨由于骨小梁变薄而成花边或嵌花样间隔，以指骨及掌骨出现较早，长骨此质变薄而髓腔变宽，以股骨无端较明显。
13 鉴别诊断
1.血红蛋白H 病 本病须与β-地贫、红细胞GbPD 缺陷症、黄疸型病毒型肝炎、HS 和缺铁性贫血鉴别。
2.Hb Bart’s 胎儿水肿综合征 与新生儿同族免疫性溶血所致胎儿水肿鉴别，临床特征肝肿大比脾肿大明显，特征性红细胞形态及Hb 电泳主要Hb 为HbBart’s，以此即可鉴别。
14 治疗方案
1.治疗原则 轻型地中海贫血不需治疗；中间型α 地中海贫血应避免感染和用过氧化性药物，中度贫血伴脾肿大者可做切脾手术。中间型β 地中海贫血一般不输血，但遇感染，应激，手术等情况下，可适当予浓缩红细胞输注；重型β 地中海贫血，高量输血联合除铁治疗是基本的治疗措施；造血干细胞移植(包括骨髓、外周血、脐血)是根治本病的惟一临床方法，有条件者应争取尽早行根治手术。
2.输浓缩红细胞
(1)低量输血：单纯的输血或输红细胞最终导致血色病。中等量输血疗法，使血红蛋白维持在60～70g/L。实践证明，这种输血方法虽然使重型患者有望摆脱近期死亡的威胁，但患者的生存质量随年龄增长越来越差。相当一部分患者于第2 个10 年内因脏器功能衰竭而死亡。
(2)高量输血：
高量输浓缩红细胞的优点：①纠正机体缺氧；②减少肠道吸收铁；③抑制脾肿大；④纠正患儿生长发育缓慢状态。
方法是先反复输浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120～140g/L，然后每隔3～4 周Hb≤80～90g/L 时输注浓缩红细胞10～15ml/kg，使Hb 含量维持在100g/L 以上。
3.铁螯合剂 因长期高量输血、骨髓红细胞造血旺盛、“无效红细胞生成”以及胃肠道铁吸收的增加，常导致体内铁超负荷易合并血色病，损害心肝、肾及内分泌器官功能，当患者体内的铁累积到20g 以上时，则可出现明显的中毒表现，故应予铁螯合剂治疗。
4.造血干细胞移植(HSCT) HSCT、是当前临床上根治本病的惟一方法。HSCT包括骨髓移植(BMT)、脐血移植(UCBT)、外周血造血干细胞移植(PBSCT)和宫内造血干细胞移植(IUSCT)。迄今，全世界已成功开展HSCT 1200 例，其中BMT 达1000 余例，PBSCT 10 例，UCBT 约30 例，IUSCT 2 例。研究发现，重型地贫的HSCT 有其自身的特点。
5.脾切除、大部分脾栓塞术。
15 并发症
可并发严重的慢性溶血性贫血，可发生溶血危象，重度贫血，骨骼改变，有库氏面容，脾肿大明显，需依靠输血维持生命。黄疸、感染和(或)药物可加重溶血，可合并胆石，有高间接胆红素血症，重症胎儿可死于宫内或娩出后短期内死亡。全身重度水肿，腹水等。生长发育停滞，常并发支气管或肺炎，并发含铁血黄素沉着症，造成脏器损害，并发心力衰竭、肝纤维化、肝功衰竭等。
16 预后及预防
预后：α-地中海贫血、HbBart 胎儿水肿综合征，常发生早产、死产或生后不久死亡。静止型、标准型预后好，HbH 病正确处理亦预后较好。
预防：积极开展优生优育工作，以减少/控制“地中海贫血”基因的遗传。
1.婚前地中海贫血筛查，避免轻型地中海贫血患者联婚，可明显降低重型/中间型地贫患者出生的机会。
2.推广产前诊断技术，对父母双方或一方地贫基因携带者，孕4 个月时，采集胎儿绒毛、羊水细胞或脐血，获得基因组DNA 以聚合酶链反应(PCR)技术对高危胎儿进行产前诊断，重型/中间型患儿应终止妊娠。