6 疾病概述
肾上腺素能依赖性尖端扭转性室性心动过速(adrenergic dependenttorsades despointes ventricular tachycardia，ADTdpVT)亦称肾上腺素能依赖性多形性室性心动过速、先天性LQTS、遗传性Q-T 间期延长综合征、特发性LQTS、儿茶酚胺依赖性TdpVT、原发性LQTS、家族性LQTS、肾上腺素能依赖性LQTS 等。
TDP的首发病年龄阶段多在婴儿及儿童期。主要表现为发作性晕厥及猝死。晕厥几乎都是发生在交感神经高度紧张或张力突然变化的情况下(发作呈肾上腺素能依赖性特点)，例如剧烈运动、劳累、排便、精神紧张、疼痛、恐惧、焦虑、噩梦、声光刺激等。心率逐渐加快并出现室性期前收缩，从而诱发TDP，有时可转化为心室颤动而猝死。症状轻者意识不丧失，仅出现黑矇、眩晕，可有视力模糊、忧虑、呻吟、喊叫等。重者发生晕厥、意识丧失、抽搐、尿失禁、猝死，易被误诊为癫痫。发作后24h 内常有倦怠或嗜睡。
7 疾病描述
肾上腺素能依赖性尖端扭转性室性心动过速(adrenergic dependenttorsades despointes ventricular tachycardia，ADTdpVT)亦称肾上腺素能依赖性多形性室性心动过速、先天性LQTS、遗传性Q-T 间期延长综合征、特发性LQTS、儿茶酚胺依赖性TdpVT、原发性LQTS、家族性LQTS、肾上腺素能依赖性LQTS 等。它是一种由于多基因突变的遗传缺陷所致多种离子通道异常，导致Q-T间期延长、反复发作TDP、反复发作晕厥及猝死的临床综合征。
8 症状体征
ADTdp 少见。美国每年约有3000 例儿童及青少年死于本病，约2/3基因携带者发生晕厥，猝死率约为15%。发病年龄从出生后数天至50 岁。TDP的首发病年龄阶段多在婴儿及儿童期。主要表现为发作性晕厥及猝死。晕厥几乎都是发生在交感神经高度紧张或张力突然变化的情况下(发作呈肾上腺素能依赖性特点)，例如剧烈运动、劳累、排便、精神紧张、疼痛、恐惧、焦虑、噩梦、声光刺激等。心率逐渐加快并出现室性期前收缩，从而诱发TDP，有时可转化为心室颤动而猝死。症状轻者意识不丧失，仅出现黑矇、眩晕，可有视力模糊、忧虑、呻吟、喊叫等。重者发生晕厥、意识丧失、抽搐、尿失禁、猝死，易被误诊为癫痫。发作后24h 内常有倦怠或嗜睡。TDP 或晕厥发作次数多至一天数次，少则数年1 次或终生仅发作1～2 次。随年龄增长，Q-T 间期逐渐缩短，发作次数相应减少。JLNS 伴有先天性耳聋及骨骼畸形。家族成员中可见有Q-T 间期延长、不明原因晕厥发作或猝死者。临床上可将肾上腺素能依赖性TDP 分为下列3 型：
1.典型性 本病初为婴儿和儿童期，也可见延迟至30 岁或成年期。主要特征是发作性晕厥。其原因是TDP 引起。常因突然运动、恐惧、疼痛、惊吓或情绪激动诱发，呈肾上腺素能依赖性。易误认为癫痫。
2.不典型性 此型发生率比典型性高，在运动和精神紧张时U 波增大并出现TDP，临床表现轻型多，常因运动试验或因室性期前收缩接受ⅠA 类抗心律失常药治疗发生TDP，激发试验如运动试验和滴注异丙肾上腺素可诱发。
3.中间型LQTS 部分患者在肾上腺素能兴奋时发生TDP，在出现心跳长间歇时也发生TDP。前者治疗用β受体阻滞药，后者治疗可用异丙肾上腺素终止TDP。另一部分人心电图有明显U 波，TDP 发作时没有长间歇，与体力负荷或情绪激动亦无明显关系。
9 疾病病因
既往将ADTdp 分为下列叁种类型：
1.Jervell-Lange-Nielson 综合征(JLNS) 特点是伴有先天性耳聋、Q-T 间期延长、T 波异常，在紧张和应激状态下出现尖端扭转性室性心动过速(TDP)或心室颤动，甚至晕厥、猝死，系常染色体隐性遗传性疾病。
2.Romano-Ward 综合征(RWS) 为常染色体显性遗传性疾病，不伴有耳聋，余与JLNS 相同。Ganstorp 综合征为RWS 的亚型，表现为无先天性耳聋，伴血清钾降低。
3.散发型 无家族史，听力正常，其余同JLNS。
10 病理生理
近年来认识到基因突变是其遗传基础的基本动因。ADTdp 具有遗传异质性，目前已知至少有6 种LQTS(LQT1～LQT6)的变异位点为常染色体显性遗传，其中5 种已在染色体上定位，4 种已确立相关的突变基因。JLNS 属于LQT1，相关突变基因为KVLQT1。当JLNS 患者的父母双亲都含有KVLQT1，并从双亲遗传获得异常基因为纯合子时，KVLQT1 使心脏离子通道功能异常即钾通道调控功能异常。使心肌复极明显延迟表现为Q-T 间期明显延长，属常染色体显性遗传。其基因携带者也只有在低钾等条件时才发生TDP。KVLQT1 还通过编码听力元件而出现先天性听力异常及耳聋,而耳聋属常染色体隐性遗传。由于形成JLNS 的条件如此特殊，所以JLNS 很少见。其他各型LQT 即构成RWS，所以RWS 是由多种遗传缺陷所致，属常染色体显性遗传。其已知的相关基因有LQT2、LQT3(HERG)、LQT4(SCN5A)、LQT5、LQT6(KCNE4)。缺陷基因介导细胞膜离子通道调控功能异常：SCN5A 编码钠通道使Na+内向电流增加，其离子介导有可能与Cl-异常有关。KVLQT1、KCNE1 及HERG 编码钾通道，使K+外向电流降低。因此无论哪一种或多种基因突变均可导致K+外流减少，和(或)Na+内流增加即内向电流增大。致使动作电位2 相及3 相时程延长及膜电位增高。产生复极延迟及不完全。心电图表现为Q-T 间期延长、TU 波异常。由于这种电异常产生后除极(特别是早期后除极EAD)易达阈电位而引起触发性心律失常，表现为TDP 或心室颤动。EAD 与TDP 的形成和维持与心肌中层M 细胞也有关，心律失常的维持与折返机制有关。JLNS 多在情绪激动、精神紧张、运动及劳累导致心率增快时出现TDP，表现为发作性晕厥甚至猝死。此与交感神经张力增高、儿茶酚胺增多促使钙通道开放、Ca2+内流增多有关，因其促使内向电流增大，加重了细胞膜内外离子流的失衡，更易于产生后除极特别是EAD 及触发性心律失常。有的ADTdp 平时不表现出Q-T间期延长，只有当交感神经张力增高、内向电流增大更为明显时才出现。因此，将JLNS 与RWS 及与其并发的TDP 称之为肾上腺素依赖性TDP。但也有少数ADTdp患者是在睡眠或安静状态发病(为HERG 及SCN5A基因缺陷类型)，属于间歇依赖性；同时肾上腺素能神经兴奋亦能促使药物所致继发性LQTS 患者TDP 的发作，说明在发生机制上两型均有少许交叉。
11 诊断检查
诊断：1993 年Schwarts 提出计分法LQTS 诊断标准，为目前国际上通用的诊断标准(表1)。
其他辅助检查：
心电图检查特点
①Q-T 间期延长和T、U 波异常：A. Q-T 间期延长：传统诊断标准为Q-T 间期及QTc≥0.44s。1993 年提出的国际通用诊断标准为男性≥0.45s、女性≥0.46s，为延长。本病患者Q-T 间期延长通常是长期存在的，但其程度经常变化，有时可不延长，随着年龄的增大可渐有缩短，运动可使Q-T 间期延长。Q-T 间期的长短与突变基因的种类有关。LQTS1、LQTS2 者Q-T 间期多为正常，LQTS3、LQTS4 者Q-T 间期多为延长。在TDP 发作前数秒至数分钟内，可见Q-T 间期(QTc 间期)明显延长、TU 波明显异常，并可逐搏表现不同，逐天改变，甚至瞬息改变。TDP 发作时Q-T 间期大多＞0.44s，少部分患者＞0.60s。B.T、U 波形态异常：T 波宽大、U 波波幅增加。不同类型突变基因的LQTS亚型间T 波形态可有不同，可表现为增宽、变尖及降低等(图1)。可出现T 波电交替(即T 波正向及负向交替出现)，常出现在肾上腺素能依赖性TDT 发作前(图2)，而间歇依赖型TDP 无此特点，可作鉴别。它亦是识别高危患者的一个重要而客观的指标。U 波亦可显着增高(＞0.15mV 为显着U 波)，亦可呈U 波电交替，尤以出现QT(U)电交替更具诊断价值。TU 振幅、QT 电交替，可呈波动性改变，且与患者的疾病发展程度、剧烈运动及情绪激动有密切关系。复杂的TU 形态变化常是严重心律失常出现的前兆。
②在发作间歇期内或Q-T 间期正常时：用促使交感神经张力增加的方法，如运动试验、冷加压试验或瓦氏动作，或静脉滴注异丙肾上腺素等增加心率的措施时，可使原有的Q-T 间期延长者更延长，Q-T 间期正常者发生延迟，T 波增大、增宽，U 波振幅增加，并可诱发TDP。Kadise(1990)提出，静息时QT 正常而运动时异常延长是“潜在性LQTS”的概念(图3)。
说明通过对LQTS 患者家族运动试验，观察T、U 波的变化，对其是否发病具有一定的预测作用。
③发作间歇期内可见室性期前收缩或R-on-T 室性期前收缩：基础心律多为窦性心律。
④Q-T 间期离散度大：常规导联中最长与最短Q-T 间期之差值为Q-T 间期离散度，反映心室复极的离散度(QTd)。正常人均为89ms，LQTS 患者人均为155ms。
(2)肾上腺素能依赖性TDP 发作期心电图特点：发作时频率为150～180 次/min，TDP 可由R-on-T 型(R-on-U 型)室性期前收缩诱发。也可见于心室复极时间极度延长Q-T/R-R≥1 时，匀齐而正常的心搏亦可落入心室异常延缓的复极期内诱发产生ADP。本型ADP 没有一长一短周期的特点，这是与间歇依赖型ADP 鉴别的主要依据之一(图4，5)。
12 鉴别诊断
尖端扭转型室性心动过速与其他多形性室速的鉴别甚困难，主要依据其QT 间期延长、U 波、常无严重的器质性心脏病、有特殊的病因，常反复发作并可自行终止等特点。此外，须与一般室速或心室颤动相鉴别。一般室速表现为一系列形态几乎固定的宽大QRS 波，ST 段与T 波可以辨认，发生往往不会自行停止；一般室速也可由RonT 室早诱发，但室早配对间距较短。室颤时无法识别QRS 波及ST 段与T波，发作持续即死亡。本病应与发作性晕厥和猝死的疾病鉴别，例如应与间歇依赖性TDP、预激综合征伴极速性心房颤动、特发性心室颤动、Brugada 综合征、病态窦房结综合征及癫痫等相鉴别。应除外继发性Q-T 间期延长。
13 治疗方案
1.药物治疗
(1)β受体阻滞药：由于本型TDP 的触发因素是交感神经性活动增高所致，肾上腺素能抑制剂可获最佳疗效。对于长期治疗或对急性发作治疗，β受体阻滞药是首选药物，常用能耐受的大剂量普萘洛尔(心得安)治疗，剂量为：1～2mg用5%葡萄糖液20ml 稀释后缓慢静脉推注，若无效，再用0.5～0.75mg，每2 分钟静脉推注1 次，总量＜5mg。注意普萘洛尔可致心衰加重、低血压、心动过缓、心脏停搏等，应在心电监护下密切观察。静注有效后口服，剂量从10mg，3 次/d，逐渐增加到足量为3mg/kg。一般主张长期服用，减量时应逐渐减，不能突然停药。有报告在突然停药后可发生反跳，个别可发生猝死。大剂量普萘洛尔的耐受性个体差异较大，必须注意个体化。当耐受不了，而又未达到足量、TDP 仍在发作的患者，可选用美托洛尔(Metoprolol 或称美多心安，倍他乐克)，先以5mg稀释(5%葡萄糖液20ml)后缓慢静脉推注，如无效，5min 后可重复1 次。或用萘羟心安(Nadolol)等。普萘洛尔用后可减少本型TDP 的发作次数或完全控制发作，TU 异常可恢复正常，QTc 间期缩短。但有的Q-T 间期仍延长。用普萘洛尔治疗后病死率由73%可降低至6%。在应用β受体阻滞药时，由于剂量较大，必须很好地监测，注意不良反应的出现，及时纠正。
(2)苯妥英钠：可用于经β受体阻滞药治疗无效的本型TDP。剂量为50～100mg，用注射用水稀释后缓慢静脉推注，每5～10 分钟重复1 次，直至心律失常消失或累积剂量达1000mg，改口服维持量，首日1000mg，第2、3 天500mg，以后300～400mg/d。严重低血压、心力衰竭、心动过缓及高度房室传导阻滞者禁用。有主张苯妥英钠(35mg)与普萘洛尔(150mg)，3 次/d 交替口服，也可控制发作，比单用一种药效果好。
(3)其他药物：少数病例对普萘洛尔(注射)无效，而用利多卡因或硫酸镁有效。维拉帕米、普罗帕酮仅个别有效。禁用儿茶酚胺类及延长复极的药物。
2.左侧颈交感神经切断术 对足量药物治疗无效者，可行左侧颈交感神经切断术。切除左侧星状神经节的下部及前3～5 个胸节(保留星状神经节的上部，以避免发生Horner 综合征)，可使病死率降低7%。手术后仍应长期服用普萘洛尔。
3.植入心脏复律除颤器(ICD) 在上述两种方法治疗无效时可用此方法。疗效显着，应及早安装。
4.同步直流电击复律 当患者TDP 持续发作，药物治疗无效或有可能发展为心室颤动、猝死者，应及时行电复律终止发作。
5.对缺陷基因分类进行治疗 对LQT1、LQT2 型(即KXLQT、MINK 及HERG 缺陷基因)患者，应以钾通道为“靶点”进行治疗，如用Nicorandil(系钾通道开放剂)、补钾、补镁治疗。螺内酯也有效。对LQT3 型(相关基因为SCNSA 和部分HERG)患者，应以钠通道为“靶点”进行治疗，如美西律(Mexiletine)。治疗后，LQTS3组Q-T 间期、QTc 显着降低，而LQTS2 组无效。对于LQTS2患者，因其与细胞外钾浓度升高激活HERG 钾离子通道有关，此时补充钾盐可使复极异常得到纠正。
15 预后及预防
预后：当QTc 间期＞0.60s、心动过速、有猝死病史、普萘洛尔治疗无效等指征为LQTS 的高危指征，患者预后差，年死亡率为9%，首次发病即有30%～40%的患者死亡。未接受治疗的肾上腺素能依赖性TDP 有症状患者的病死率可高达71%。治疗后可显着降低。与未治疗者相比，β受体阻滞药长期治疗者显着减少晕厥发作和降低病死率，虽然其Q-T 间期并不一致地缩短。经β受体阻滞药治疗的患者，以及做过左侧颈交感神经切断术的患者，总的晕厥发生率已下降到9%，猝死率已下降到1.5%。
预防：应禁用延长心室复极的有关药物(如异丙肾上腺素等儿茶酚胺类药物和阿托品等)，因为可使Q-T 间期延长，T、U 波增大，促发TDP 的发生。患者应避免剧烈的、甚至不剧烈的体力活动，有刺激的声、光及情绪激动等。对患者家族应普查，以便及早发现“隐性”患者。对Q-T 间期延长而无晕厥发生者应给预防治疗，服用β受体阻滞药。除了尽量避免或积极治疗引起Q-T 间期延长的因素外，临床上必须及时了解用药情况及病情变化，发现情况及时处理，可有效地预防其发生。