3 帕力卡西托介绍
3.1 药品名称
3.2 英文名称
Paricalcitol
3.3 别名
Paracalcin；Zemplar
3.4 分类
3.5 剂型
3.6 帕力卡西托的药理作用
帕力卡西托是维生素D类似物，适用于治疗副甲状腺功能亢进，极适合于肾衰长期透析的病人。这类病人多达80%发生继发性副甲状腺功能亢进。几项研究已经表明，静脉给予骨化三醇，维生素D的活性代谢物可能抑制副甲状腺激素水平；然而，由于这些药物经常在病人透析时与碳酸钙（作为磷酸结合剂）同用，会进一步加重高血钙。因此，常常被排除而不能使用。高磷酸血症是长期透析病人另一个常见的问题，也会被骨化三醇加重。因此，为治疗副甲状腺功能亢进，研制了帕力卡西托。在体外，帕力卡西托对猪小肠维生素D受体结合的活性小于骨化三醇3.5倍。这种活性在缺乏维生素D的大鼠体内也被观察到。在这种情况下，帕力卡西托在刺激小肠的钙运送和运用钙形成骨方面的活性小于骨化醇10～100倍。在一大鼠慢性肾衰继发副甲状腺功能亢进的模型，每天经腹腔给予帕力卡西托75ng，连用8d。抑制血清副甲状腺激素（PTH）近73%，导致恢复到正常水平，但是并不引起高钙血症或增加血清磷酸盐。帕力卡西托较低剂量虽然效果小但也有效。相似的疗效在用骨化醇每天8ng，也可观察到，但是伴有高钙血症和高磷酸盐血症。在一项切除副甲状腺的大鼠研究中，喂以缺钙或缺磷的饲料，动物经腹腔给予帕力卡西托0.1或1mg，或骨化醇0.1mg连续9d。在这项研究中，帕力卡西托的促进钙和磷从骨质的吸收活性大约为骨化醇的1/10，而在抑制PTH的效果则是相等的。在一项临床前的肾切除引起尿毒症的大鼠模型，每周3次经腹腔给予帕力卡西托25或100ng；或给骨化醇2或6ng；或安慰剂。评价了对副甲状腺的生长和对小肠维生素D受体的含量。大鼠在整个研究过程中，被喂以含1.0%钙/0.8%磷的饲料。高剂量的骨化醇明显的降低PTH水平，从（52.7±10.2）pg/ml到（25.7±6.7）ng/ml。然而在这个剂量下，骨化醇也引起血清离子化钙和磷的水平明显增高。相反，帕力卡西托与高剂量骨化醇一样有效降低血清PTH时，但不影响血清钙或磷的水平。帕力卡西托在100ng剂量时，降低PTH水平到（20.7±3.1）pg/ml，并抑制副甲状腺生长近50%以上。用帕力卡西托治疗的大鼠内源性骨化醇的水平，也明显减低。用更高剂量的骨化醇治疗组动物比帕力卡西托治疗组显示维生素D受体增加，这个差别可能由于前述的帕力卡西托治疗的大鼠内源性骨化醇减低，而与小肠维生素D受体和血清骨化醇直接有关。这些结果证明帕力卡西托的作用是在副甲状腺的水平而不是在小肠，故帕力卡西托不会引起高钙高磷血症。因此帕力卡西托是一理想的治疗副甲状腺功能亢进的药物。帕力卡西托在体内也已显示抑制免疫球蛋白和胸腺淋巴细胞的产生，表明它可能作为体内的免疫抑制剂。
3.7 帕力卡西托的药代动力学
对16例血透病人进行了药动学研究。帕力卡西托在结束血透后按剂量0.04，0.08，0.16或0.24ng/kg静注。整个治疗期间为4周（共给帕力卡西托12次）。在整个试验的剂量范围，帕力卡西托的消除是双相的，药动学呈线性。终末消除半衰期从13～30h，但未见药物蓄积。帕力卡西托最高给药剂量后，Cmax和AUC0～44分别为（1605±477）pg/1ml和（20000±2136）pg/ml。Cmax=（1061±117）pg/ml，线性药动学和双相消除除了AUC0～∞。成比例的降低和t1/2较短外。一般与肾功能正常者类似。表明帕力卡西托部分的经肾脏途径消除而有些可能经血透排除。因此帕力卡西托宜用于血透病人。帕力卡西托的排泄主要经肝胆排泄，大约剂量的74%在粪便中，16%在尿中。多剂量连续使用未发现药物蓄积。
3.8 帕力卡西托的适应证
帕力卡西托适用于预防和治疗继发性副甲状腺功能亢进伴有慢性肾功能衰竭的病人。在临床试验中，帕力卡西托对透析的慢性肾衰病人在6周内可减少平均副甲状腺素浓度近30%。
3.9 注意事项
帕力卡西托被列为妊娠C类药品。它的安全性在儿童还未确定。帕力卡西托禁忌用于高钙血症或确证维生素D中毒的病人。帕力卡西托不应与磷酸盐或维生素D类药物同时服用。病人应当充分认识限制饮食钙和磷的摄人量的重要性。为控制血清磷的浓度需要限制磷酸盐药物并应避免含大量铝的产品。因为高钙血症增加洋地黄的毒性，如果需要同时服用这两种药物需要密切监护。
3.10 帕力卡西托的不良反应
使用帕力卡西托最常见的不良反应包括恶心（13%）、呕吐（8%）和水肿（7%）。在临床研究中有7%的病人因服用帕力卡西托发生不良反应而停药，而在服用安慰剂的病人中有2%的病人因不良反应而停药。
3.11 帕力卡西托的用法用量
帕力卡西托由静脉滴注给药。开始剂量由0.4μg/kg到1μg/kg（即病人体重70kg为28到70μg/kg），当透析期间每天给药不超过1次。剂量高达2.4μg/kg（168μg）已被安全的使用。治疗初期，应当经常测定血清钙和磷（每两周测1次）。如果开始剂量，疗效不满意，剂量可在2～4周，增加到20～40μg。如果血钙升高或Ca×P大于75，应当立即减低剂量或停药，直到这些数据正常后，帕力卡西托治疗可由低剂量从新开始。PTH浓度也可用于确定帕力卡西托的最佳剂量和监护治疗。测定PTH被推荐为可靠的确定肾衰病人生物学活性PTH的方法。慢性肾衰病人的PTH浓度范围不大于非尿毒症的正常上限的1.5到3倍。如果PTH浓度在此范围或降低30%到60%，则应当维持现在的剂量。如果PTH的浓度升高或降低小于30%，帕力卡西托剂量应当增加；然而，PTH浓度降低大于60%，剂量应当减少。
3.12 专家点评
在三项安慰剂对照研究中，帕力卡西托治疗导致慢性肾衰病人在治疗开始6周内，PTH降低30%。在三项12周三期临床试验中，帕力卡西托被给予透析病人，开始剂量以0.04μg/kg，每周3次。剂量每周按0.04μg/kg增加，直到PTH浓度由基线降低30%，或小于100pg/ml，或直至观察到钙、磷浓度的不良反应。