ALD

消化科 消化系统疾病 肝脏炎症性疾病及硬化 肝胆疾病 疾病

心气虚,则脉细;肺气虚,则皮寒;肝气虚,则气少;肾气虚,则泄利前后;脾气虚,则饮食不入。
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1 英文参考

alcoholic liver disease

2 概述

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病[1]。初期通常表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎酒精肝纤维化酒精肝硬化;严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝功能衰竭[1]

酒精性肝病在西方国家多见,80%~90%的肝硬化病因是由饮酒所引起。 酒精性肝病是我国常见慢性肝病之一,其发病率现仍呈增长趋势,且有年轻化和女性化倾向,严重危害人民健康[1]。在我国对肝炎后引起的肝硬化比较重视,对酒精肝硬化认为少见而重视不够。随着我国酒的消耗量增加,临床所见酒精性肝病有逐年增多的趋势。值得今后注意

酒精性肝病临床分3型:脂肪肝、肝炎、肝硬化。此三者常混合存在。肝病发生与饮酒时间长短、饮量多少及营养状态优劣呈正相关;饮酒量每天80g以下,肝脏受损害较少,160g/d持续11年,25%发生肝硬化;210g/d持续20年,50%发生肝硬化遗传形成个体对酒精有不同的敏感性,因此发生酒精性肝炎和肝硬化者,以HLA-B8、B40者较多见。

酒精性肝病除一般肝硬化外,还有营养不良贫血蜘蛛痣、肝掌、神经炎、肌萎缩腮腺肿大,男乳女化,睾丸萎缩等。

酒精性肝病特效疗法,支持疗法为主。

3 疾病名称

酒精性肝病

4 英文名称

alcoholic liver disease

5 分类

消化科 > 肝胆疾病 > 肝脏炎症性疾病及硬化

6 ICD号

K70.9

7 酒精性肝病流行病学资料

据估计,世界上约有2000万人酗酒,其中约10%~20%有不同程度的酒精性肝病。据美国报道酒精性肝病在纽约州多为25~44岁男性,占常见病死亡原因的第2位。因此应注意饮酒对人体健康的损害。男女之比国外报道以男性为多14:1。

8 酒精性肝病病因

酒精80%~90%在肝脏代谢。经过肝细胞浆内的乙醇脱氢酶的催化,氧化为乙醛再经乙醛脱氢酶催化转成乙酸,最终形成二氧化化碳。在乙醇氧化过程中脱下大量的氢离子辅酶Ⅰ结合。辅酶Ⅰ被还原成为还原型辅酶Ⅰ,则使其与辅酶Ⅰ的比值上升,从而使细胞的氧化、还原反应发生变化,造成依赖于还原型辅酶Ⅰ/辅酶Ⅰ物质代谢发生改变,而成为代谢紊乱和致病的基础。

同时乙醛对肝细胞有直接毒性作用乙醛为高活性化合物,能干扰细胞多方面的功能,如影响线粒体对ATP的产生、蛋白质的生物合成和排泌、损害微管使蛋白、脂肪排泌障碍而在肝细胞蓄积,引起细胞透性膨胀乃至崩溃。

由于酒精被氧化时,产生大量的还原型辅酶Ⅰ,而成为合成脂肪酸的原料,从而促进脂肪的合成。乙醛和大量还原型辅酶Ⅰ可以抑制线粒体功能使脂肪酸氧化发生障碍,导致脂肪肝的形成。

酒精引起高乳酸血症,通过刺激脯氨酸羟化酶的活性和抑制脯氨酸的氧化,而使脯氨酸增加,从而使肝内胶原形成增加,加速肝硬化过程。并认为高乳酸血症和高脯氨酸血症,是可作为酒精性肝病肝纤维化生成的标志。

9 酒精性肝病的发病机

近年证明酒精脂肪肝的发病机制:

1.游离脂酸进入血中过多。

2.肝内脂肪酸的新合成增加。

3.肝内脂肪酸的氧化减少。

4.三酰甘油合成过多。

5.肝细胞内脂蛋白释出障碍。

目前认为酒精对肝细胞的直接毒性作用脂肪肝的主要原因。

酒精性肝炎的发病机制近年证明有免疫因素参与,且有重要意义。目前认为肿大的肝细胞不能排出微丝(filaments)且在肝细胞内聚积形成酒精性透明小体,并引起透明小体的抗体产生。自身肝抗原分离酒精透明小体,可以刺激病人淋巴细胞转化和游走移动抑制因子(MIF)活力。

酒精肝硬化可以查出自身免疫性特征的天然DNA抗体,和肝细胞膜产生IgG和IgA抗体。这些抗体能被肝浸液吸附

近年证明酒精乙醛可以改变肝细胞膜抗原,并非由乙醛毒性直接作用于肝细胞膜

10 酒精性肝病的临床表现

酒精性肝病临床分3型:脂肪肝、肝炎、肝硬化。此三者常混合存在。肝病发生与饮酒时间长短、饮量多少及营养状态优劣呈正相关;饮酒量每天80g以下,肝脏受损害较少,160g/d持续11年,25%发生肝硬化;210g/d持续20年,50%发生肝硬化遗传形成个体对酒精有不同的敏感性,因此发生酒精性肝炎和肝硬化者,以HLA-B8、B40者较多见。

10.1 脂肪肝

一次饮酒量接近酗醉,几小时后即可发生脂肪变。此类病人多为中等肥胖症状隐袭,呈类似肝炎的消化症状肝区疼、上腹不适、腹疼等。少数有黄疸水肿维生素缺乏。肝大触诊柔软,光滑边钝,有弹性感或压痛,脾脏增大较少。由于肝细胞肿胀和中央静脉周围硬化静脉栓塞,可造成门静脉高压表现有腹水发生,但无硬化。严重者可因低血糖脂肪栓塞而死亡。

10.2 酒精性肝炎

酒精性肝炎消化症状较重可有恶心呕吐,食欲减退,乏力消瘦肝区疼加重等。严重者呈急性重型肝炎或肝功衰竭。

10.3 酒精肝硬化

欧美国家占全肝硬化的50%~90%,我国尚少见。多在50岁左右出现,80%有5~10年较大量的饮酒史,除一般肝硬化症状外,还有营养不良贫血蜘蛛痣、肝掌、神经炎、肌萎缩腮腺肿大,男乳女化,睾丸萎缩症状肝炎后肝硬化多见,并可见Dupuytren掌挛缩、舌炎腮腺肿大时可伴胰腺炎。早期肝大,晚期肝缩小,脾大不如肝炎后肝硬化多见。腹水出现较早,常合并溃疡病

11 酒精性肝病的并发症

酒精性肝病除一般肝硬化外,还有营养不良贫血蜘蛛痣、肝掌、神经炎、肌萎缩腮腺肿大,男乳女化,睾丸萎缩等。

12 酒精性肝病的诊断及相关检查

12.1 诊断的目的

酒精性肝病缺乏特异性临床表现,因此诊断的目的:①确定是否酒精性肝病;②酒精性肝病在临床病理处于哪个阶段;③与其他肝病的鉴别。诊断过程中应详细讯问病史,特别是饮酒史。包括饮酒的种类、量、时间、方式和进食的情况、注意了解有否贫血,周围神经炎等症状

12.2 前提条件

长期过量饮酒为诊断酒精性肝病的前提条件[1]酒精性肝病患者通常有5年以上饮酒史,折合乙醇量每天≥40g(女性每天≥20g);或最近2周内有大量饮酒史,折合乙醇量每天>80g[含酒精饮料乙醇含量换算公式(g)=饮酒量(ml)×乙醇含量(%)×0.8][1]

12.3 临床表现

体检发现程度不同的贫血貌,偶有黄疸肝肿大酒精肝硬变失代偿期有脾大蜘蛛痣腹水等同其他肝硬变

临床表现与其疾病分型有关[1]

(1)酒精脂肪肝通常表现为无症状性轻度肝大,肝功能正常或轻度异常[1]

(2)酒精性肝炎往往存在肝脏和全身炎症反应,表现为发热黄疸肝大[1]

(3)酒精肝硬化可出现腹水、门脉高压相关出血以及肝性脑病等失代偿期肝病征象[1]

12.4 血象

可有贫血肝硬化时常有白细胞血小板减少。

12.5 血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)与丙氨酸氨基转移酶(ALT)

血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)与丙氨酸氨基转移酶(ALT)之比大于2;γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和平均红细胞容积(MCV)升高,禁酒后这些指标明显下降[1]

ALT不灵敏是因乙醛使酶的活性辅因子B6下降。肝组织内ALT比AST活性受抑制更显著。

γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP),分布在肝细胞细胞质和毛细胆管内皮中。酒精损伤细胞微粒体时升高较灵敏。

12.6 氨基酸谱中α氨基丁酸亮氨酸

氨基酸谱中α氨基丁酸亮氨酸成比例的升高。

12.7 早期指标

靛氰绿滞留试验异常为早期指标。

12.8 血清特异性

血清特异性酒精性透明小体、抗原抗体阳性,重症时抗原抗体阳性;恢复期抗原阴性抗体仍短时间阳性。若抗原抗体阳性表明病情进展。血清IgA升高、并有低锌血症,高锌尿症。故肝病时肾锌清除率有助病因诊断。

12.9 其他

三酰甘油胆固醇增高有助于脂肪肝之诊断。白蛋白降低、球蛋白增高,凝血酶原时原时间延长有助于肝硬化诊断

12.10 间接免疫荧光

可测酒精性肝病血中肝细胞膜抗体阳性,其阳性率为74%。

12.11 酒精口服法负荷试验

测糖蛋白,前白蛋白,d2HS糖蛋白、触珠蛋白的变化。酒精脂肪肝时均减低,酒精性肝炎和肝硬化时均增高。

酒精肝病再饮酒时,血中前胶原Ⅲ肽(PⅢP)明显增加。

12.12 肝脏组织检查

可见肝组织酒精性透明蛋白小体(Mallorys alcoholic hyalin),巨线粒体

12.13 影像检查

影像检查可发现弥漫性脂肪肝肝硬化和门脉高压相关的证据(脾大腹水等)。

12.13.1 B超检查

12.13.1.1 脂肪肝

显示肝体积增大,实质出现均匀一致的细小回声,并有细小光点密集,声束衰减增强的“明亮肝”。

12.13.1.2 脾脏肿大

酒精肝硬化中见脾脏肿大。肝实质回声增强,尾叶相对增大。脾静脉及门静脉直径明显超过正常(前者正常1.0cm,后者为1.5cm)。

12.13.2 CT检查

12.13.2.1 脂肪肝

其特点为全肝、肝叶或局部密度低于脾脏的改变。增强扫描时正常肝区脾脏明显强化,与脂肪肝区的低密度对比更明显。

12.13.2.2 肝硬化

其特点为肝裂增宽,肝叶各叶比例失调,尾叶相对增大,肝有变形,脾增大,大于5个肋单元。

12.14 肝活组织检查

肝活组织检查可确定有无脂肪肝酒精性肝炎肝硬化,并可通过组织学检查与其他病毒性肝炎鉴别。

12.14.1 脂肪肝

肝病变的主体约1/3以上肝小叶(全部肝细胞1/3以上)脂肪化可确诊。

12.14.2 酒精性肝炎

酒精性肝炎组织特点有酒精性透明小体(Mallory小体);伴有嗜中性白细胞浸润细胞坏死;肝细胞的气球样变。

12.14.3 酒精肝硬化

典型的肝硬化呈小结节性。结节内不含有汇管区和中央静脉结节大小相似,并被纤维隔所包围,结节直径常小于3mm,一般不超过1cm。随着病理的演变可形成大结节坏死后性肝硬化

12.15 肝衰竭的诊断

出现下列情况时,应考虑存在肝衰竭[1]

(1)极度乏力,并有明显厌食呕吐腹胀等严重消化症状[1]

(2)黄疸进行性加深,血清总胆红素≥171μmol/L或一日上升≥17.1μmol/L[1]

(3)有出血倾向,凝血酶活动度≤40%[1]

(4)出现Ⅱ度以上肝性脑病[1]

(5)明显腹水[1]

(6)有难治性并发症,如肝肾综合征上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱[1]

13 需要酒精性肝病鉴别的疾病

确诊ALD之前需要与以下疾病进行鉴别诊断,如药物性肝损害、病毒性肝炎淤血性肝炎等[1]

13.1 肥胖药物性、营养不良脂肪肝等鉴别

酒精脂肪肝应与肥胖药物性、营养不良脂肪肝等鉴别。糖尿病及Reye征常合并脂肪肝

13.2 病毒性肝炎鉴别

饮酒史、流行病学史AST/ALT比值>1,特异的血清学,肝组织学检查可资鉴别。

13.3 淤胆型酒精性肝病应与外科急腹症鉴别

前者常有血清γ-GTP升高,AKP升高。肝大停止饮酒后肝脏可以明显回缩。

13.4 肝大肝癌鉴别

可查胎甲球(AFP)或B超、CT等。

14 酒精性肝病的治疗

酒精性肝病特效疗法,支持疗法为主。酒精肝硬化有并发症者收入院。

14.1 戒酒和防治戒酒综合征

ALD患者往往有酒精依赖,其戒酒措施包括精神治疗和药物治疗,可酌情给予短期地西泮等镇静药物[1]

戒酒后10天左右肝内脂肪可明显改善,部分肝功异常者戒酒后反应较好。

14.2 营养支持治疗

宜给予富含优质蛋白质维生素B族、高热量的低脂软食[1]

肝功异常时,应休息,进食高蛋白及高热低脂饮食。

胆碱蛋氨酸对肝功恢复有帮助。维生素B1、B6、B12叶酸、锌等补充,可使被抑制的肝细胞活性恢复,刺激核酸合成和细胞再生,锌可以促酶活性,改善对酒精代谢。尚可治疗对维生素A无效的夜盲症

肝得健:是磷脂及多种B族维生素复方制剂,作用是使肝细胞膜组织再生,加速肝脏脂肪代谢,合成蛋白质及有解毒功能。口服2片,3次/d,如需用静点,应根据患者病情决定,无明显副作用

14.3 保肝治疗

降低转氨酶:口服联苯双酯25mg,一日3次(不良反应轻微,个别病例可出现轻度恶心;有报道本品治疗过程中出现黄疸及病情恶化,应引起注意;对于病程长、肝功能异常时间较长者易于反跳,应逐渐减量)[1]

改善肝内胆汁淤积(黄疸):口服熊去氧胆酸50~200mg,一日3次(不良反应主要为腹泻发生率约2%,其他罕见不良反应便秘过敏反应、瘙痒、头痛头晕胃痛胰腺炎和心动过缓[1]。胆道完全梗阻和严重肝功能减退者禁用;孕妇不宜服用)[1]

临床常用其他保肝药(以下任选1~2种合并使用)[1]

葡醛内酯:200mg口服,一日3次;或400~600mg静脉注射,一日1次[1]

多烯磷脂酰胆碱:456mg口服,一日3次[1]

双环醇:25mg口服,一日3次(不宜与联苯双酯同时应用)[1]

甘草酸二铵:150mg口服,一日3次;或150mg加入10%葡萄糖注射液250ml静脉注射,一日1次(不宜与联苯双酯同时应用)[1]

肝胆能:由对-甲基苯甲醇烟酸酯-5α萘乙酸组成的复方制剂,作用是促进胆汁分泌、护肝、抗炎、并能抑制酒精中毒时,肝细胞的破坏作用副作用轻微,个别出现轻度腹泻

泰特(TAD):其有效成分谷胱甘肽泰特是还原型的谷胱甘肽,其中硫氢基团(—SH)与众多有毒化学物质及其他代谢物质结合起解毒作用。可用于酒精中毒药物中毒及其他化学中毒。用法:300~600mg肌注,1次/d,或300~600mg小壶内加入,1~2次/d,依据病情而定。但不要放在葡萄糖液瓶内静点,防止氧化失效。副作用:偶有皮疹,停药后消失。

去脂药:腺苷酸可减少急性酒精损害后肝内三酰甘油的增加,刺激线粒体氧化脂肪酸作用。大量ATP(分解可为腺苷)也有上述同样作用氯贝丁酯安妥明)可以减少三酰甘油的合成,并经酶的诱导氧化长链脂肪酸

丙硫氧嘧嘧啶:因代谢旺盛而缺氧,加拿大作者报告用丙硫氧嘧嘧啶短期治疗,每天300mg有保肝作用。可降低酒精性肝病的病死率。累积死亡0.13%,对照组为0.2%。可用于重症酒精性肝病和肝硬化

辅酶Ⅰ注射:可使半年γ-GTP升高者,经半个月治疗而下降。肝细胞氧化还原作用改善。男性激素可以促进蛋白合成、肾上腺皮质激素可以抑制胶原形成和免疫反应

14.4 肝纤维化

(1)青霉胺可以抑制胶原分子的交联,减少胶原生成,但不改善肝功能及生存率。

(2)秋水仙碱抑制细胞微管作用胶原转运,也可使血乳酸脯氨酸下降,改善临床指标。

14.5 肝衰竭的治疗

肝衰竭患者出现严重并发症如腹水上消化道大出血肝性脑病、严重感染等时,应及时住院治疗,重症患者需要转三级综合医院或专科医院治疗。

15 酒精性肝病的预后

脂肪肝戒酒后可以完全恢复,急性酒精性肝炎病死率约40%~50%。随访3年戒酒者50%为非活动酒精性肝炎,少部分活动型发展成肝硬化肝硬化者25%可完全恢复,比其他原因的肝硬化好。戒酒5年生存率51.3%~63%,10年生存率25.1%。不戒酒5年生存率40%,上消化道出血发生率59%,黄疸47.9%,腹水发生率亦高,从而增加死亡。死因为消化道出血肝性脑病感染肝癌等。值得注意的是戒酒者肝细胞癌的发生相对增高,原因是戒酒后,病人生命常延长;酒精对肝细胞再生抑制作用被释放,肝细胞再生过程中发生癌变。

16 酒精性肝病的预防

16.1 一级预防

不饮用含有酒精饮料是预防酒精性肝病根本。在现实生活中,要完全做到这点是不可能的。因此,退而求次之,只能要求做到尽量少饮含精的饮料。在饮酒后及时补充高蛋白高维生素饮食,并服用解酒药物葛根

16.2 二级预防

对有大量饮酒及(或)长期饮酒的患者,应予以定期检查功能,必要时行穿刺组织活检,早期发现酒精性肝病,并确定其发展的程度。目前尚缺乏诊断酒精性肝病的特异的、灵敏的指标,有待于进一步研究。酒精性肝病的早期治疗包括:

(1)终身禁酒。

(2)高蛋白高维生素饮食,尤其维生素B族,维生素A、C、K等,应予大量叶酸

(3)有报告认为肾上腺皮质激素脂肪肝活动酒精性肝炎有效,但也有报告认为效果不能肯定。

(4)丙硫氧嘧啶被试用过,效果不能确定。

19 参考资料

  1. ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编.国家基本药物临床应用指南:2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:96-98.
编辑:banlang 审核:sun

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