2000年诺贝尔生理学或医学奖

1 拼音

2000 nián nuò bèi ěr shēng lǐ xué huò yī xué jiǎng

2 注解

2000年诺贝尔生理学或医学奖由瑞典人阿尔维德.卡尔松、美国人保罗.格林加德及埃里克.坎德尔获得,以表彰他们在"神经系统信号传导"方面的重大发现。

人的大脑有上千亿个神经细胞,它们通过异常复杂的神经网络彼此联系。信息从一个神经细胞通过不同的化学递质传向另一个神经细胞,这种信号传导发生在神经细胞间特殊接触点突触上,一个神经细胞有几千个突触与其他的神经细胞相联系。三位诺贝尔生理学或医学奖的获得者在神经细胞间信号传导这一研究领域--慢突触传递上作出了开创性的发现。他们的发现对于理解大脑的正常工作原理,以及信号传导紊乱如何引发神经或精神疾病至关重要。借助于这三位科学家的发现导致了新药研究的重大进展。

阿尔维德·卡尔森

卡尔森,1923年生于瑞典乌普萨拉,1953年于瑞典隆德大学获医学博士学位。1959年至今任瑞典哥德堡大学药理学教授。其主要成就为:

1.证明多巴胺是一种重要的神经递质

卡尔森一系列的开创性工作始于50年代末,他最早证明了多巴胺（dopamine,DA）是脑内一种非常重要的神经递质。在此之前,人们只是把它作为另一种神经递质———去甲肾上腺素（NA）的前体物质。卡尔森首先采用放射配体分析方法,精确地测量了组织内的DA水平,发现DA在脑内的分布不同于NA,主要集中在黑质2纹状体系统,其中纹状体内的DA含量占全脑的70%,提示DA可能是脑内独立存在的神经递质^[1]。DA富集的基底神经节区域为运动控制的中枢部位。

在其后的一系列实验中,卡尔森用一种天然生物碱———利血平耗竭突触内的几种神经递质,发现实验动物丧失了自主运动功能;而用DA的前体物质———左旋多巴（L2DOPA）治疗,上述症状消失,动物恢复了正常的自主运动;与此同时,脑内的DA水平也恢复正常。而另一种神经递质———52羟色胺（52HT）的前体却没有类似的治疗作用。这说明DA 作为一种新的神经递质对躯体运动控制至关重要。

2.抗帕金森病药物

卡尔森认识到,利血平引起的症状与帕金森病（Parkinson’s disease,PD）的症状颇为相似,这使他取得了另一项突破性的发现,即:PD的发病是由基底神经节的DA水平异常降低造成的。已知锥体外系运动受到基底神经节神经环路的调控,黑质2纹状体DA系统是该神经环路中的重要调节环节,调控中心部位是纹状体。PD病人的病因是由于黑质DA能神经元发生退变,超过80%以上,纹状体系统的DA含量急剧降低,锥体外系运动功能失去自我平衡调控,从而引起了震颤、僵直和运动不能等症状。他发现DA的前体物质L2DOPA,在脑内酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase,TH）的催化下可以转化成DA,补充自身脑内的DA缺失,从而恢复正常的运动功能,改善PD病人的症状。这一60年代的创新性成就几十年来为无数PD病人解除了痛苦,至今仍是PD治疗无可替代的主流药物。

3.抗精神病药和抗抑郁药

除了发现DA对运动功能的影响,卡尔森的突出成就还在于证明了DA对人的精神情感控制的重要性,从而进一步阐明了治疗精神分裂症药物的作用机制。已知中脑2边缘叶DA系统（伏膈核、嗅结节、杏仁核、膈区等）主要调控情绪,中脑2大脑皮层（额叶、顶叶、颞叶、扣带回）DA系统主要参与认知功能,精神分裂症病人被认为与上述两系统DA功能失调密切相关。他发现,苯丙胺（促DA释放剂）的过度作用能诱发类似精神病症状;而绝大多数的抗精神分裂症的药物,可以通过阻断DA受体影响突触传递达到治疗效果,由此提出了精神分裂症的“DA学说”^[2]。卡尔森教授对于另一种极为常见的精神病———抑郁症的治疗也作出了突出贡献,特别是对新一代抗抑郁药———选择性52HT重摄取抑制剂的开发功不可没。

保罗·格林加德

格林加德,1925年生于美国纽约。1953年于美国约翰?霍普金斯大学获医学博士学位。1968～1983年任耶鲁大学药理学和精神病学教授,此后任洛克菲勒大学分子和细胞神经科学研究室主任、教授。其主要成就为:

1.慢速突触传递

至60年代末,DA、NA和52HT作为中枢神经系统的递质已被广泛接受,但对其作用机制知之甚少。格林加德的获奖即是由于他在DA及其它一些神经递质作用的分子机制———慢速突触传递方面的突破性发现^[3]。神经细胞通常借助化学信使在突触部位传递。突触间化学信号的传递主要有两种方式,快速突触传递和慢速突触传递。前者为神经递质从神经末梢的特定部位胞吐释放出来,与突触后膜上的离子通道结合,产生一个瞬间跨膜电流,整个过程在短短的几个毫秒即可完成。常见的介导快速突触传递的神经递质有谷氨酸（G lu）、乙酰胆碱（Ach）、甘氨酸和γ2氨基丁酸（G ABA）。还有许多突触传递有赖于第二信使系统,属慢速突触传递,它通常利用神经肽作为递质,其在突触后膜上的受体并非直接与离子通道相偶联,而是通过中间的G2蛋白来影响离子通道或改变细胞内第二信使水平。这种方式作用缓慢,潜伏期长达几百毫秒,作用时程长达数秒、数分,甚至以小时计。DA、NA和52HT以及一些神经肽等递质的信号传导方式就属慢速突触传递。这种传递方式参与了神经系统许多基本功能的维持,特别是对警觉和情感尤为重要。慢突触传递也可以控制快突触传递,反过来影响语言、运动和感知功能。

2.蛋白质磷酸化影响神经细胞的功能^[4]

格林加德发现,蛋白质磷酸化参与了慢速突触传递。这意味着蛋白质磷酸化后可以使蛋白质的结构和功能发生改变。他发现,DA与细胞膜上的受体结合可以引起胞内的第二信使———cAMP的升高。cAMP激活P KA,后者可以催化其它蛋白质的磷酸化。

蛋白质磷酸化可影响神经细胞内具有不同功能的一系列蛋白质。其中一些蛋白组成了细胞膜上的离子通道。它们控制着神经细胞的兴奋性,并使由神经细胞发出的电脉冲沿轴突传向神经末梢成为可能。每个神经细胞具有不同的离子通道,从而决定了神经细胞的反应性也不同。当某一特定的离子通道被磷酸化时,这一神经细胞的功能也就发生改变,譬如兴奋性的改变。

3.DARPP232———一种中枢调节蛋白^[5]

格林加德继而发现,在某些特定的神经细胞存在更为复杂的化学反应,神经递质即是通过影响一连串的磷酸化和去磷酸化而发挥作用的。DA和其它几种神经递质能够影响一种调节蛋白———多巴胺和3,5磷酸腺苷2调节蛋白（dopamine and adenosine2 3,52mono2phosphate regulated protein232,DARPP2 32）,间接调控许多其它蛋白的功能。

DARPP232依赖于P KA信号转导的产物,是存在于突触后D1受体的专一性标志物。应用放射免疫检测法证实DARPP232的分布,主要在黑质、纹状体、嗅结节和伏膈核等DA神经末梢支配的神经元上,有明显的专一性。

磷酸化的DARPP232是蛋白磷酸酯酶2I（pro2 tein phosphatase I）的强大抑制剂,阻止磷脂酶I的去磷酸化,使生理作用增强。DARPP232的生理意义有三点:（1）ARPP232达到最大半数抑制效应时,所需的浓度极低（10nmol/L）,而在神经元侧棘中DARPP232的浓度比上述抑制浓度高1000～5000倍（约10mmol/L）;（2）它的抑制作用完全依赖于分子结构中苏氨酸（Thr）的磷酸化,一旦被去磷酸化,抑制作用随之解除;（3）脑内虽有很多磷酸酯酶,只有磷酸酯酶I受到磷酸化DARPP232的抑制,故有极好的选择性,因此,磷酸化的DARPP232可特异性地放大D1受体的作用。当DARPP232被激活时,它可以影响几种离子通道,使特定的快突触的功能也发生改变。

格林加德在蛋白质磷酸化方面的突破性发现,阐明了DA等神经递质发挥生理效应的分子机制,同时使人们对一些药物,特别是对影响蛋白质磷酸化的药物的作用机制的认识大大加深了一步。

埃里克·坎德尔

坎德尔,1929年生于奥地利维也纳。1956年于美国纽约大学医学院获医学博士学位。1974年起先后任哥伦比亚大学生理学和精神病学系、生物化学和分子生物物理学系教授,现任神经生物学和行为学研究中心终身教授。其主要成就为:

1.建立学习记忆模型———海兔（Aplysia）

坎德尔开始时运用哺乳动物进行学习记忆研究,很快他发现,对于研究基本的记忆过程来说,哺乳动物的神经系统无疑是太复杂了。他因而转向研究一种简单的实验模型———海兔的神经系统。相对来说,海兔的中枢神经系统十分简单,大约只有两万

个神经细胞（而人脑却有上千亿个神经细胞）,而且胞体较大（100微米）,可以很容易将它们分离培养,非常适于实验研究。海兔的鳃具备一种简单的防御反射,可被用来研究基本的学习机制。

坎德尔发现,当海兔的吸盘受到一定的非伤害性刺激时会引起缩鳃反射;当吸盘重复受到刺激时,缩鳃反射的幅度越来越小,称为习惯化（Habitua2 tion）。但是当海兔的头部或尾部突然受到一个伤害性刺激后,同样刺激吸盘,缩鳃的幅度和速度都明显增加,称为敏感化（Sensitization）。习惯化和敏感化都是属于简单的非联想型学习（Non2associative learning）;动物通过习惯化学会了忽视周围环境中的非伤害性事件;而敏感化则使动物记住了某种伤害性刺激,从而起到保护作用。

在上述行为学研究的基础上,坎德尔及其同事利用海兔神经元胞体较大的特点和现代的微电极技术,分别记录了参与缩鳃发射的感觉神经元、运动神经元和中间神经元的电位变化,发现当吸盘的感觉神经元受到刺激而兴奋（发放动作电位）时,在支配鳃的运动神经元中可以记录到兴奋性突触后电位（Excitatory postsynaptic potential,EPSP）。有趣的是,当感觉神经元被重复刺激后,EPSP的幅度越来越小,与行为上的习惯化十分相似;而尾部的伤害性刺激反而显著增加EPSP的幅度,恰恰与反射的敏感化相一致。现已证明,刺激尾部是兴奋了中间神经元,释放的兴奋性神经递质引起感觉神经元-运动神经元之间突触传递增强,而习惯化则与递质释放的减少以及由此引起的突触传递效能的降低有关^[6]。

2.短时程记忆和长时程记忆

坎德尔早期的工作表明,弱的刺激引起持续几秒到数小时的短时程记忆。短时程记忆的机制在于在这种刺激方式下,能使感觉神经元的每个动作电位所释放的递质量增加。介导敏感化作用的中间神经元所释放的递质是52HT^[7]。52HT与其受体结合,再通过Gs蛋白的作用使腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase）的活力增强,从而使感觉神经元末梢内的cAMP增加,cAMP激活cAMP依赖的蛋白激酶（protein kinase A,P KA）,再使K+通道磷酸化,改变通道的构型而降低K+电流,延长动作电位的时程,使Ca2+内流增加（通过N型Ca2+通道）,促使递质释放增加,因而使反射得以放大。

一种更强、持续时间更长的刺激可以引起长达数周的长时程记忆。强的刺激导致信使分子cAMP 以及P KA的水平升高,cAMP与P KA的调控亚基结合而释放能转移到核内的催化亚基,同时使与cAMP-反应元件结合蛋白（cAMP response element -binding protein,CREB）磷酸化,易化基本的转录机制,使一些记忆相关蛋白的合成与分泌增加,伴随的形态学改变之一是突触的实体增大,因而产生突触功能的长时程改变,使记忆转变为长期。因此长时程记忆和短时程记忆的根本区别在于,长时程记忆需要新的蛋白质的合成,而短时程记忆只需把已有的蛋白质磷酸化^[8]。如果新蛋白的合成被阻断,长时程记忆就不能形成,而短时程记忆不受影响。

3.突触可塑性———记忆的前提条件

坎德尔证明短时程记忆和长时程记忆都发生在突触水平,是神经元中生物化学的一系列短期或长期变化引起的。蛋白质磷酸化对短时程记忆至关重要,而新蛋白的合成对长时程记忆是不可缺的,其共同之处在于对突触功能和/或形态的改变,而这些改变在一定程度上是可逆的,称为突触的可塑性。因而,突触可塑性是记忆的前提条件。进入90年代,他还在小鼠进行了研究,发现存在于海兔的学习记忆过程的突触功能的长时程改变同样适用于哺乳动物^[9]。坎德尔所揭示的记忆基础机制同样适用于人类。我们的记忆可看作发生于突触,形成于中枢。尽管通向认识复杂记忆的路还很长,坎德尔的成果无疑提供了一块至关重要的基石。他为我们提供了深入研究诸如记忆影像的储存和再现机制的可能性。对于认识学习记忆的细胞和分子机制,探寻增强记忆的途径,以及开发、研制改善各种痴呆病人的记忆功能的药物都具有极为重要的意义。

总之,三位获奖者的成就在于揭示了突触这一神经系统的基本单位的作用机制,因而著名的《科学》杂志撰文称今年的诺贝尔生理学或医学奖是一次“突触的庆典（a celebration of the synapse）”。从另一方面也说明脑功能研究已愈来愈受到人们的关注。“脑的十年”已经过去,人们对脑的认识大大前进了一步;“脑的世纪”即将来临,揭示人脑的奥秘仍是人类面临的最大挑战之一。此次跨世纪的“突触的庆典”无疑将激励广大神经科学工作者向“认识脑、开发脑、保护脑”的高峰攀登。

3 参考资料

1. ^ [1] Carlsson A．Speculations on the control of mental and motor functions by dopamine2modulated cortico2striato2thalamo2 cortical feedback loops．Mt Sinai J Med,1988,55∶6～10．
2. ^ [2] Carlsson A,Waters N,Waters S,et http://www．wendangku．net/doc/9be4272ded630b1c59eeb50a．htmlwork interac2 tions in schizophrenia-therapeutic implications．Brain Res Brain Res Rev,2000,31∶342～349．
3. ^ [3] Greengard P,Valtorta F,Czernik AJ,et al．Synaptic vesi2 cle phosphoproteins and regulation of synaptic function．Sci2 ence,1993,259∶780～785．
4. ^ [4] Greengard P．Phosphorylated proteins as physiological effec2 tors．Science,1978,199∶146～152．
5. ^ [5] Fienberg AA,Hiroi N,Greengard P,et al．DARPP232: regulator of the efficacy of dopaminergic neurotransmission．Science,1998,281∶838～842．
6. ^ [6] Dale N,Schacher S,K andel ER．Long2term facilitation in Aplysia involves increase in transmitter release．Science, 1988,239∶282～285．
7. ^ [7] Brunelli M,Castellucci V,K andel ER．Synaptic facilitation and behavioral sensitization in Aplysia:possible role of sero2 tonin and Cyclic AMP．Science,1976,194∶1178～1181．
8. ^ [8] Schacher S,Castellucci VF,K andel ER．cAMP evokes long2term facilitation in Aplysia sensory neurons that re2 quires new protein synthesis．Science,1988,240∶1667～1669．
9. ^ [9] Grant SG,O’Dell TJ,K arl K A,et al．Impaired long2 term potentiation,learning,and hippocampal development in fyn Mutant mice．Science,1992,258∶1903～1910．