疾病别名
阿尔采默病性痴呆,阿尔采末病性痴呆,阿耳茨海默病性痴呆
疾病代码
ICD：F00*
疾病分类
精神科
症状体征
本病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70 岁以上 (男性平均73 岁，女性为75 岁)老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多(女∶男为3∶1)。
临床表现最有特征的是典型皮质型痴呆综合征，主要症状叙述如下：
1.记忆障碍 是AD 早期突出症状或核心症状。早期主要累及短程记忆，记忆保存(3min 内不能记住3 个无关词)和学习新知识困难。不能完成新的任务，表现为忘性大，好忘事、丢叁落四、严重时刚说的话或刚做过的事转眼就忘，刚放下碗筷又要求吃饭。记不住熟人姓名、电话号、反复说同样的话或问同样问题。交谈开始就忘了开头说了些什么，因此难以进行语言交流。东西常放错或丢失，购物忘记付款或多次付款。凡事需别人提醒或自备“备忘录”，即使如此也常出错。
2.视空间和定向障碍 是AD 早期症状之一，如常在熟悉环境或家中迷失方向，找不到厕所在那儿，走错自己的卧室，散步或外出迷途不知返而浪迹于街头。画图测验不能精确临摹简单立体图，韦氏成人智力量表检查视空间技能(如方块造型)分值最低。时间定向差，不知道今天是何年、何月、何日，不知道现在是上午还是下午，因而可能深更半夜起床要上街购物。
3.言语障碍 病人言语障碍呈特定模式，其顺序先是语义学出现障碍，表现为找词困难，用词不当或张冠李戴。说话冗赘不得要领，可出现病理性赘述。也可出现阅读和书写困难，继之出现失命名能或命名性失语(能认识物体或能正确使用，但不能确切命名)。
4.失认(感觉功能正常，但不能认识或鉴别物体)、失用(理解和运动功能正常，但不能执行运动)也颇常见 前者如不能识别物体、地点和面容(面容失认，Prosopaghosia，不能认识面容)，不能认出镜中的自我。
5.智力障碍 智力包括既往获得的知识、经验以及运用这些知识和经验，解决新问题，形成新概念的能力。智力活动与思维、记忆和注意力密切有关。
6.人格改变 有额、颞叶受累的病人常表现明显的人格改变。可以是既往人格特点的发展，也可向另一极端偏离。如病人懒散、退缩、自我中心、敏感多疑、乖戾自私、不负责任、训斥他人或骂人、言语粗俗、行为不顾社会规范、不修边幅、不讲卫生、藏匿物品、捡烟头、拾破烂视若珍宝。
7.进食、睡眠和行为障碍 病人食欲常减退，约半数病人正常睡眠节律紊乱或颠倒。
8.灾难反应(catastrophic reaction) 指由于主观意识到自己的智力缺损，却极力否认。进而应激状况下产生继发性激越。
9.夕阳综合征(Sundowner syndrome 或Sundowning) 见于过度镇静的老人。当感染外伤、环境改变或外界刺激减弱，如在光线暗淡的黄昏，人物景象不易辨认时发生。其特征为嗜睡、精神错乱，共济失调或意外摔倒。精神药物(如镇静安眠药)不能耐受。躯体病也可诱发夕阳综合征。
10.Klüver-Bucy 综合征(KBS) 有报道发生率可高达70%，是一种与颞叶功能有关的行为异常，与动物切除双侧颞叶的KBS 类似。
11.Capgras 综合征 是一种特殊的妄想观念，不认识自己亲人而认为是骗子顶替冒充。约30%出现妄想，多为非系统的偷窃、被害、贫困和嫉妒内容。
12.AD 各期临床的表现
(1)第1 期或早期(1～3 年)：学习新事物困难，远记忆轻度受损；空间定向障碍，复杂结构视空间技能差；词汇少，失命名能；表情淡漠，偶尔激惹；情感悲伤，有些病人有妄想；运动系统正常。EEG 检查正常；CT/MRI 检查正常；PET/SPECT 显示两侧后顶叶代谢低下/灌注低下。
(2)第2 期或中期(2～10 年)：远近记忆严重受损；简单结构视空间技能差，空间定向障碍；流畅性失语；计算不能；观念运动性失用；淡漠或激惹；某些病人有妄想；烦躁不安，踱来踱去。EEG 检查背景节律缓慢；CT/MRI 检查正常或脑室扩大，脑沟增宽；PET/SPECT 显示双顶和额叶代谢低下/灌注低下。
(3)第3 期或晚期(8～12 年)：智力严重衰退；肢体强直，屈曲体位；大小便失禁。EEG 呈弥漫性慢波；CT/MRI 见脑室扩大，脑沟增宽；PET/SPECT 示双顶和额叶代谢低下/灌注低下。
疾病病因
从现有的流行病学资料来看，AD 可能是一组异质性疾病，在多种因素(包括生物和社会心理因素)的作用下才发病。从目前研究来看，AD 的可能因素和假说多达30 余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。都是同一个问题不同侧面的探讨，可能都是正确的，并不互相排斥。从目前研究来看，AD 可能存在不同原因，下列因素与本病发病有关：
1.家族史 绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是AD 的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，本病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21 对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的，但遗传的作用到底有多大还很难肯定。
者，患AD 的相对危险度为2.3。AD发病前有癫痫发作史较多(相对危险度为1.6)。偏头痛或严重头痛史与AD 无关。不少研究发现抑郁症史，特别是老年期抑郁症史是AD 的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。比较早年中枢神经系统感染史，例如脑炎、脑膜炎、疱疹病毒感染，以及家畜接触史，食用动物脑史等未能证明这些因素与AD 有关。曾经作为AD 危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响；在实验室，铝可导致神经生化改变；流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。但铝虽然是一种神经毒性物质，但就已有的研究看，它还不能作为AD 的患病危险因素。
3.教育水平 低教育水平与痴呆的患病率增高有关的报道越来越多。上海报道痴呆和AD 的患病率文盲为6.9%，学龄大于6 年为1.2%。
4.头部外伤 头部外伤指伴有意识障碍的头部外伤，脑外伤作为AD 危险因素已有较多报道。
5.母育龄过高或过低(大于40 岁或小于20 岁) 由于先天愚型(Down’ssyndrome，DS)可能为AD 危险因素，而DS 危险随母育龄增高而上升。
6.其他 免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。
病理生理
1.遗传因素
(1)早发型AD：多数新资料来自少见的早发型，具有AD 家族史或DS 病人的研究。在与AD 有关疾病基因的研究中，已取得了相当可观的进展，已发现3 个基因的突变与早发型家族性常染色体显性遗传的AD 有关。
2.细胞骨架和突触 老年期痴呆的神经元细胞和神经胶质细胞都有结构改变。这些改变包括神经细胞死亡、树突收缩和膨胀、突触减少和神经胶质细胞反应。控制细胞生长和活动的细胞信号通路也会发生变化。细胞骨架包含许多不同大小的聚合体和蛋白质成分。聚合体分为微丝(直径6 nm)，由肌动蛋白构成；中丝(直径10～15 nm)，由一种或多种特殊的中丝蛋白构成，不同细胞中各不相同(如神经元中的神经丝蛋白和星形胶质细胞中的胶质纤维酸蛋白)；微管(直径25 nm)，由微管蛋白构成。
3.中枢神经递质 为探索AD 的发病机制，对AD 病人中枢神经递质进行了深入研究。Ach(乙酰胆碱)在脑和脊髓的某些神经元中起神经递质的作用。基底前脑神经元的胆碱能神经通路与广泛的皮质区域和海马联结，这些胆碱能神经元与学习和记忆密切相关。一般认为，AD 的核心症状记忆丧失是
由于乙酰胆碱缺失引起，此即AD 胆碱功能低下假说。
4.血管病变 与其他器官一样，脑部的血管很容易出现动脉粥样硬化，使血管很容易出现闭塞和破裂，导致卒中。这是血管性痴呆(VD)的最主要的发病机制。脑血管病的最常见后果是神经细胞缺失和认知功能损害。脑灌注下降在认知功能衰退中扮演了重要角色。老年期痴呆的主要原因中，VD 居第2 位。随着年龄增大，脑血流下降，同时氧和葡萄糖的代谢率下降。脑老化的微血管结构性改变包括管壁基膜和内膜的卷曲增厚等。血管变化的生化因素可能包括氧化后的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)对内皮细胞的损害和炎症反应。
5.脂质、核酸和自由基 某些痴呆患者特别是AD 患者脑中不溶性蛋白质积聚增多，细胞骨架tau 蛋白和β淀粉样蛋白是与此关系最为密切的两种物质。神经元细胞中脂质含量比较高，尤其是在有髓胶质细胞如少突胶质细胞中，所以大致有一半的脑净重量是由脂质构成。AD 患者脑中的髓壳脂质减少，包括脑苷磷脂、磷酰胆碱、磷酸乙醇胺和鞘磷脂逐渐减少，而细胞内破坏性脂质增加。破坏性细胞膜脂质的积累表现为神经元中脂褐素颗粒增多。
6.线粒体与能量代谢 痴呆的神经元异常代谢增多，在神经退化性疾病所致痴呆中更为严重。在AD 患者脑细胞中，几种能量代谢过程中酶的活性严重减少。其中与线粒体氧化代谢有关的3 种酶是丙酮酸脱氢酶复合物、α-酮酸脱氢酶复合物和细胞色素C 氧化物。这些酶的活性严重不足可能是由于编码这些酶的DNA受到了氧化性损害。另一导致神经元能量代谢下降的因素是神经元细胞膜上转运葡萄糖的蛋白质功能受损。对AD 患者死后脑组织的研究表明葡萄糖转运体数量减少，对海马神经元和突触体的研究发现与AD 病理过程有关的损害(β淀粉样蛋白和氧自由基)会削弱葡萄糖的转运。葡萄糖运输减弱和线粒体功能不良导致ATP损耗，致使神经元易受兴奋性毒性物质损害。
7.神经元离子内稳态 神经元的兴奋性是与许多其他类型细胞不同的特征，兴奋性由复杂的神经递质传递和离子通道构成。神经元有电压依赖性的钠通道，还有多种类型的钙和钾通道，在不同的神经元和不同的细胞间隔之间有不尽相同离子通道。
8.神经内分泌 神经内分泌的变化对脑老化和神经退化性疾病有重要作用，类固醇激素、糖皮质激素和雌激素的分泌变化尤为重要。AD 患者的下丘脑-垂体-肾上腺素轴的调节会发生改变，使血浆糖皮质激素水平增高。生理或心理应激会造成糖皮质激素水平增高，导致海马神经元对缺血和兴奋性伤害更为敏感，甚至会引起神经元的死亡。这些发现表明糖皮质激素对急性神经疾病(如卒中)和慢性退化性疾病(如AD)有负性的作用。雌激素对脑老化有保护作用。流行病学研究发现，绝经后妇女接受雌激素替代治疗可显着降低患AD 的危险性。另外服用雌激素的妇女认知功能也更好。动物和细胞培养研究表明，17β-雌二醇能保护神经元免受缺血、缺氧或与AD 有关因素的破坏。
9.神经营养因子 神经科学研究发现中枢存在神经营养因子。它是天然存在的物质，神经系统细胞会产生一些蛋白质，它们能促进细胞存活和生长，并能保护神经元避免伤害和死亡，这些蛋白质就是神经营养因子。神经营养因子主要有神经生长因子(NGF)、纤维原细胞生长因子(bFGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和类胰岛素生长因子(IGF)。神经营养因子在细胞培养中能保护神经元，在活体中能对抗与神经退化性疾病有关的一些损害。
10.其他
(1)微量元素：早期研究发现铝及硅在NFT 和SP 含量较正常老人高，长期以来一些科学家致力于铝对本病的可能作用，流行病学研究有报道水中含大量铝的地区其居民患本病的危险性增高。
(2) 慢病毒感染： 已知与AD 类似的一种脑病克- 亚综合征(Creutzfeldt-Jacob 病)是由慢病毒引起的，有人推测AD 也可能如此。但迄今未能在AD 脑组织中分离出病毒，也未发现与其他病毒性疾病类似的免疫反应。
(3)脑外伤：主要指伴有意识障碍的脑外伤，拳击家痴呆为脑外伤假说提供了佐证，有报道1059 例AD 中87 例有脑外伤史，比值比OR 为1.8(95%可信限，3～2.7)，我国1988～1990 对126 例符合：ICD-10 AD 病人对照研究，危险因素条件Logistic 回归分析，脑外伤未能列入危险因素之中。
(4)免疫：人体的免疫系统可以保护机体免遭有害异物侵袭，如果产生针对自身重要细胞的抗体，错误地攻击自身组织，称为自身免疫反应。此现象也可发生于脑部，因此有人提出AD 是一种免疫系统疾病。理由为AD 家族病人中自身免疫性疾病如甲状腺炎的患病率高；老年斑核心发现有免疫球蛋白，AD 患者脑中抗神经抗体滴度较高。
(5)兴奋性毒素：近年对神经细胞死亡机制有更多了解，据研究谷氨酸和天门冬氨酸是中枢兴奋性神经递质，具有重要生理功能。
总之，AD 病因和发病机制十分复杂，目前尚未阐明。
诊断检查
实验室检查：
有人发现AD 脑脊液乙酰胆碱水平减低，且与痴呆程度显着相关。淋巴细胞乙酰胆碱受体减少，对照组和血管性痴呆不减少，但需进一步证实。脑脊液去甲肾上腺素水平尚不能区别AD 与正常人，但晚期AD 脑脊液和血浆NE、MHPG 比中度AD 和正常人显着升高。多数报道脑脊液5-HIAA 水平低，脑脊液生长抑素比对照组显着低。加压素、促甲状腺素释放激素、促性腺激素释放激素水平低。已知AD 重要病理改变为NFTs，主要由PHFs 组成，现已成功建立PHFs 单克隆抗体，并且发现AD 病人脑脊液PHFs 免疫反应性比正常对照组高，与微管有关的tau 蛋白含量亦较高。这方面的发展有可能成为AD 实验室诊断基础，以鉴别正常人和其他痴呆。
Alz-50 是从AD 脑组织匀浆培育的一种单克隆抗体，AD 病人颞叶皮质、海马和基底核(老年斑和NFTs 发生部位)，对该抗体呈阳性反应，对AD 匀浆结合力比正常组织大50%以上，Alz-50 可识别一种叫A-68 的蛋白，这种蛋白只存在于AD和成人DS 病人脑组织中，A-68 可在AD 脑脊液中检出，而其他痴呆则否。
其他辅助检查：
1.心理量表检测
常用神经心理评定量表：认知测验是简明精神状态量表(MMSE)、Mattis痴呆评定量表(DRS)、阿尔兹海默病评估量表(ADAS)和CERAD 成套AD 诊断用神经心理测验等量表，是诊断有无痴呆及痴呆严重程度的重要方法。
2.脑电图检查 脑电图(EEG)操作比较简单，而且可以多次重复检查，是一种使估计有60 多种疾病可出现类似痴呆的临床症相，其中有些是可治疗或可逆的，因此鉴别诊断具有重要意义。
鉴别诊断
1.正常老化与AD 两者关系存在争议；多数学者认为二者有别。AD 是一个独立的疾病单元，有其病理生理基础，不是正常的老化加剧。
2.老年人良性健忘症(Benign Senescent Forgetfulness，BSF) 现名年龄相关记忆障碍(age-associated memory impairment，AAMI)；指老年人有健忘症状而缺乏痴呆临床证据，是一种正常或生理性非进行性大脑衰老的表现。AD 记忆障碍主要涉及铭记困难，即学习新知识困难和不能保存记忆。而AAMI 的记忆减退主要为记忆再现过程障碍，不能自如地从记忆库中提取已保存的信息。如记不住人名、地点、电话号、邮政编码，但经提示能回忆起来。病人对此往往感到负担，或主动求医或设法弥补而采用记笔记、请人提醒等办法。AAMI 与早期痴呆鉴别可能存在困难，因二者记忆减退存在某些重迭，需长期随访才能作出正确判断。
AAMI 诊断标准：
(1)年龄至少50 岁。
(2)主诉日常生活中逐渐出现的记忆减退(如记名字困难、将东西放错、忘记电话号)。
(3)记忆减退的心理测查证据，如公认的标准化测验操作分比年轻人平均值至少低一个标准差。
(4)总的智力功能无损。
(5)无痴呆证据。
(6)现在和过去无任何可引起认知障碍的内科疾病、神经病或精神病，包括亲精神药物或其他药物、或酒滥用。也无1h 以上意识丧失的脑外伤史(引自CrookT，Bartus RT，Ferris SH 等，1986)。
3.血管性痴呆(VD) 我国血管性痴呆较西方国家多见。应与AD 相鉴别，鉴别要点见表6。
4.皮克病(表7)。
5.Creutzfelt-Jacob 病(表7)。
6.帕金森病(PD) 是一种神经科常见病，长期随访约1/3 患者发生痴呆。PD病人Mynert 基底核也有病变，因此也有胆碱能功能低下，故PD 可兼有皮质下及皮质痴呆特征。PD 性痴呆是一种独立疾病还是合并AD 尚有争议，鉴别诊断见表8。
7.Lewy 小体痴呆 据报道本病并非少见，因病理可有老年斑，但无NFTs，易误认为仅有老年斑的AD。该病是一种进行性痴呆，病程波动且较早出现幻觉等精神症状，可与AD 区别。常伴有明显锥体外系症状，因而临床上很难与PD 痴呆区别。该病特征性组织病理改变为大脑皮质和黑质有Lewy 小体。对抗精神病药锥体外系副作用十分敏感，可能反映黑质纹状体多巴胺神经元缺损。
8.正常压力脑积水(normal pressure hydrocephalus，NPH) 又名隐性脑积水、低压脑积水。多数病因不明，部分病例有脑出血、脑外伤或脑膜炎和脑血管病史。病理改变脑基底池和蛛网膜下腔蛛网膜增厚粘连，阻碍脑脊液从脑室流向矢状窦，从而引起各种症状。多在60 岁左右发病，男女均可罹患。临床主要表现为痴呆、步态不稳、尿失禁叁联征。亚急性起病，病程呈波动性，常在数月内达高峰。检查脑室对称性扩大，尤以侧脑室前角明显。脑室分流术可缓解神经精神症状。
9.麻痹性痴呆 由梅毒螺旋体引起的一种慢性脑膜脑炎，呈逐渐发展和进行性病程。主要临床相为进行性痴呆和人格改变。常有神经系统症状，如阿罗瞳孔，血液康瓦反应和脑脊液胶样金试验往往呈阳性，新中国成立后这种病在我国已罕见。
10.抑郁性痴呆综合征 认知障碍病人可出现抑郁症状。Reding 等(1985)报道转到痴呆门诊的病人，27%符合抑郁诊断标准。他认为抑郁和痴呆之间存在某种联系：①认知障碍病人可出现抑郁反应；②抑郁和痴呆均可因卒中或PD 而产生；③痴呆症状可酷似抑郁症状而误诊为情感性障碍；④抑郁可伴有“痴呆”综合征。
11.AD 与脑血管病可同时存在，但一般本病不以卒中发作起病，早期可无偏瘫、视野受损和共济失调等体征；但晚期亦可能出现。
12.功能性精神病 方雍生等(1990)报道160 例符合DSM-Ⅲ-R 诊断标准的AD 病人早期症状，56%(90/160)病人以功能性精神障碍为主，缺乏明确痴呆症状，往往误诊为功能性精神病。其中躁狂状态38 例(24%)，表现为情感高涨、激惹性增高、夸大妄想、暴食、性意向增强、爱管闲事。
用广泛和相对便宜的非侵入性辅助检查工具，对痴呆的临床诊断和鉴别诊断有帮助。
13.结构性脑成像 结构性脑成像检查主要包括磁共振成像(MRI)和计算机断层摄影(CT)。退行性痴呆性疾病最常见的形态学改变是脑萎缩。
14.功能性脑成像 功能性脑成像是用放射性标记物来分析大脑糖代谢或脑血流，从而间接反映神经元的活动。目前常用的两种核医学方法是正电子发射断层摄影(PET)和单光子发射计算机断层摄影(SPECT)。
15.诱发电位 反复检测诱发电位可作为动态观察病情严重程度和进展快慢的手段之一，且有助于早期诊断。
治疗方案
1.对症治疗 目的是控制伴发的精神病理症状。
(1)抗焦虑药：如有焦虑、激越、失眠症状，可考虑用短效苯二氮卓类药，如阿普唑仑、奥沙西泮 (去甲羟安定)、劳拉西泮(罗拉)和叁唑仑(海乐神)。剂量应小且不宜长期应用。警惕过度镇静、嗜睡、言语不清、共济失调和步态不稳等副作用，及可能出现的矛盾反应，加剧焦虑和激越。增加白天活动有时比服安眠药更有效。应注意各种原因引起的疼痛，加剧病人的不安和失眠。此时可以佐以少量镇痛药。同时应及时处理其他可诱发或加剧病人焦虑和失眠的躯体病，如感染、外伤、尿潴留、便秘等。
(2)抗抑郁药：AD 病人中约20%～50%有抑郁症状。抑郁症状较轻且历时短暂者，应先予劝导、心理治疗、社会支持、环境改善即可缓解。必要时可加用抗抑郁药。叁环类抗抑郁药对老年病人的主要副作用是直立性低血压、中枢胆碱能副作用谵妄和外周抗胆碱能副作用口干、便秘、青光眼加剧和排尿困难。去甲替林和地昔帕明副作用较轻，也可选用多塞平(多虑平)和马普替林。近年来我国引进了一些新型抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)帕罗西汀(赛乐特)、氟西汀(优克，百优解)，均每次20mg，口服，1 次/d；舍曲林(左洛复)50mg，口服，1 次/d。这类药的抗胆碱能和心血管副作用一般都比叁环类轻。但氟西汀半衰期长，老年人宜慎用。
(3)抗精神病药：有助控制病人的行为紊乱、激越、攻击性和幻觉与妄想。但应使用小剂量，并及时停药，以防发生毒副反应。氯丙嗪因易引起体位性低血压和抗胆碱能副作用，老年人一般少用，可考虑小剂量奋乃静，常用量4～8mg/d，口服。硫利达嗪的体位低血压和锥体外系副作用较氯丙嗪轻，对老年病人常见的焦虑、激越有帮助，是老年人常用的抗精神病药之一，但易引起心电图改变，宜监测ECG。5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)帕罗西汀(赛乐特)、氟西汀(优克，百优解)，均每次20mg，口服，1 次/d；舍曲林(左洛复)50mg的镇静和体位性低血压作用较轻，缺点是容易引起锥体外反应。
近年临床常用一些非典型抗精神病药如利培酮、奥氮平等，疗效较好。心血管及锥体外系副作用较少，适合老年病人，利培酮0.25～2mg/d，奥氮平2.5～5mg/d。
2.益智药或改善认知功能的药 目的在于改善认知功能，延缓疾病进展。这类药物的研制和开发方兴未艾，新药层出不穷，对认知功能和行为都有一定改善，认知功能评分也有所提高。按益智药的药理作用可分为作用于神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等类，各类之间的作用又互有交叉。
(1)作用于神经递质的药物：1980 年代AD 药物治疗策略主要源于“胆碱功能低下”假说。神经化学和药理学资料均显示AD 病人核心症状记忆丧失与大脑乙酰胆碱水平密切相关。AD 的胆碱能神经元系统有特异性神经递质缺陷。AD 的胆碱能神经元明显受损，特别是皮质和海马、前脑Meynert 基底核(nbM)和中膈区等部位。这些脑区的乙酰胆碱基转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AchE)活性降低，胆碱能系统活性下降，引起脑中乙酰胆碱浓度的减少，而大量的动物实验和临床治疗结果证明，胆碱能系统和记忆、学习能力密切有关。胆碱能系统阻滞能引起记忆、学习的减退，与正常老年的健忘症相似。如果加强中枢胆碱能活动，则可以改善老年人的学习记忆能力。因此，胆碱能系统改变与AD 的认知功能损害程度密切相关，即所谓的胆碱能假说。拟胆碱治疗目的是促进和维持残存的胆碱能神经元的功能。这类药主要用于AD 的治疗。
①乙酰胆碱前体类药物：以增加乙酰胆碱合成和释放如乙酰胆碱前体胆碱和乙酰胆碱释放剂4-氨力农(4-amino-pyridine)，目前尚缺大样本临床验证。乙酰胆碱(Ach)是胆碱能系统的主要神经递质，在突触前胆碱能神经末梢内，可自行合成Ach。其合成的过程如下：
胆碱乙酰化酶↓胆碱+乙酰辅酶A→乙酰胆碱+辅酶A
20 世纪70～80 年代曾用胆碱和卵磷脂治疗AD，但前体类药物难以进入脑组织而且受胆碱乙酰化酶的影响，也可能与AD 的胆碱能神经元对胆碱的需求并不增加。结果表明，这两种药几乎无效，但对这类药物的研究并未停止，因为它们可能具有激活胆碱能受体和神经营养的作用。
②乙酰胆碱酯酶抑制剂：
A. 他克林：该药能通过血脑屏障，与AchE 的一个疏水键区域结合而发挥抑制作用(可逆结合)。
B.多奈哌齐(Donepezil)：它和他克林的区别在于对中枢胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶，AChE)或特异性胆碱酯酶高度特异性，它对AchE 的亲和力比对BuchE 的高，其血浆浓度与剂量呈线性关系，半衰期较长，为70h，主要经尿、粪排出。口服3～4 h 后可达血药峰浓度，饮食对其吸收无明显影响，不需4 次/d 给药，1 次/d 即可，而疗效和他克林相似。并在3 周后达到稳态血浓度。起始剂量为5mg/d，4 周后增加到10mg/d。宜晚间1 次服用，以减少消化道症状，如出现失眠则宜每天早晨服用。如需上调剂量，应连服4～6 周(5mg/d)后再上调。至少3～6 个月后再决定是否继续服用。如服用效果好，则建议长期服用。老年人及肝、肾病者不宜上调剂量。有50%左右的轻、中度AD 经治疗有效，可缓解认知功能的恶化。多奈哌齐还能减轻痴呆患者的行为障碍，特别对激怒、敌对、妄想、行为紊乱、脱抑制等行为障碍有效。其不良反应较轻，主要有厌食、恶心、腹泻、呕吐、失眠、肌痉挛，但轻微、短暂，继续服药在1～2 天内可缓解。由于该药有拟胆碱作用，对于严重哮喘、心脏传导阻滞、心动过缓者应慎用。
C.石杉碱甲(Huperzine A)：商品名双益平、哈伯因。是一种强效AChE 抑制剂，毒性远较THA 低。其作用特点为对AchE 有明显的选择性抑制作用，易通过血脑屏障进入脑部。人口服后10～30min可达血峰浓度，半衰期4～5h，由肾脏排泄。常用剂量100～450μg /d，分3 次服用。常见不良反应有口干、嗜睡、头晕、食欲不振、胃肠道反应、视力模糊、减慢心率等。故心动过缓者禁用。
D.加兰他敏(Galanthamine)：又名强肌片、尼瓦林，英文名Nivalin。本品为石蒜科植物沃氏雪莲花和水仙属植物中所含的生物碱，系第2 代AchEI。其选择性高，对神经元中的AchE 抑制活性是血浆中BuChE 活性的50 倍。口服后血药达峰时间为2h，半衰期45h，由肾脏排泄。实验证明，口服和注射有同等效果，体外的效价为毒扁豆碱的1/10 作用。口服剂量每次10mg，3 次/d，不良反应与剂量有关，常见为恶心、呕吐和腹泻等。过量或过敏时，可出现流涎、心动徐缓、眩晕等，严重时需注射阿托品。主要不良反应为恶心、心动过缓、失眠等。
E. 利凡斯的明(卡巴拉汀)：商品名艾斯能(Exelon)。系氨基甲酸类衍生物，其药理作用主要特点为同时抑制脑内AchE 和BuchE，即所谓“双抑制”作用。人服用RSM 3mg 后约1.5h，脑脊液AchE 活性下降40%。药物达最大抑制作用后，AchE 活性恢复至基础水平约需9h。RSM 对中枢神经系统AchE 的抑制作用明显强于对外周的作用，其脑内AchE 的亲和力是对外周的10 倍。口服RSM 吸收快，达峰时间0.83±0.26h，半衰期0.85±0.115h，易通过血脑屏障，生物利用度随剂量增加而提高，与血浆蛋白结合力较弱(40%)，但不随年龄增加而变化。代谢产物由肾脏排泄。长期服用未见蓄积。RSM 还能改善痴呆的行为障碍(焦虑、激越、淡漠、忧郁、妄想、幻觉等)。
F.美曲磷脂(Metrifonate)：是一种长效AchEI，作用机制是拮抗由于N-甲基-D-天冬氨酸受体激动所产生的神经毒性和增加可溶性淀粉样前体蛋白的分泌。常用剂量为30～60mg/d，1 次/d，口服。药代动力学呈线性关系，起效缓慢，作用持续稳定，疗效与剂量有关。常见不良反应有胃肠道反应、腹泻、痛性肌痉挛、鼻炎，极少数患者在高剂量时出现轻微的脉搏减慢和血压降低，无实验室检查方面的异常。
G.其他：由于AchEI 对AD 的治疗有较肯定效果，目前有很多新的AchEI 药物，如NIK-247(Amiridine)、Valnacrine、Fuperdin A 等，但其疗效仍需进一步作临床验证。
③胆碱能受体激动剂：胆碱能受体有烟碱样(N 受体)和毒蕈样(M 受体)两种受体，而Ach 与M 受体关系密切。
④乙酰胆碱释放促进剂：主要是4-氨基吡啶(4-AP)和DUP966。前者能增加Ach 释放至突触间隙，但疗效报道不一，与Ach 前体合用可能更好。后者的化学性能与4-AP 相似，能增加多巴胺和5-HT 释放。
⑤作用于其他神经递质系统药物：AD 除胆碱能系统外，还有去甲肾上腺素、5-HT 和神经肽等缺陷，人们总希望通过这些系统缺陷的纠正而治疗AD。
(2)脑代谢赋活药物：此类药物的作用较多而复杂，主要是扩张脑血管，增加脑皮质细胞对氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促进脑细胞的恢复，改善功能脑细胞，从而达到提高记忆力目的。目前此类药物很多，常用的有下面几类。
①麦角碱衍生物：此类药物的代表药有甲磺酸双氢麦角毒碱(双氢麦角碱、喜德镇)、舒脑片、尼麦角林(脑通)等。
②吡咯烷酮衍生物：此类药物应用较早，其主要作用为增强神经传递、平衡细胞内外Ca2+和Na+浓度，影响载体介导的离子转运，进而恢复脑细胞功能。
A.吡拉西坦：能激活、保护脑神经元，改善各种类型脑缺氧及理化因素造成的脑损伤。改善微循环和红细胞柔韧性，抑制血小板凝集等。用于脑动脉硬化及脑血管意外所致的记忆和思维功能减退，长期服用未发现毒性反应，仅偶有口干、食欲缺乏、便秘、睡眠不佳等，停药后即可消失。
B. 吡拉西坦(piracetam): 茴拉西坦(吡乙酰胺),为GABA 衍生物。可增进脑细胞腺苷酸激酶活性，促进ATP 形成，增加葡萄糖利用和蛋白质、脂类及RNA 合成。对AD 的注意力、记忆力有一定改善作用，剂量1.2～2.4g/d，分3 次服。常有口干、食欲减退等副作用，有报道与胆碱同用效果好。
C.茴拉西坦：商品名阿尼西坦、叁乐喜，是吡咯烷酮第2 代新药。1988 年上市。本药主要作用为对谷氨酸有关受体功能有上调作用，尤其对左旋谷氨酸受体有特异作用。其易通过血脑屏障而选择性作用于海马，对脑细胞代谢有激活作用，保护和恢复神经细胞功能，也能预防和改善电抽搐所致的记忆损害。临床用于脑供血不足和认知损害。在日本被推荐用于脑梗死后抑郁和焦虑。不良反应较轻，偶见口干、鼻塞、嗜睡、便秘等。
D.奈非西坦(Nefiracetam)：此药都有改善AD 和VD 患者的记忆认知功能作用，其中AD 优于VD。其不良反应较轻，主要为口干、恶心、呕吐、头晕、兴奋和失眠等。今后乃须进一步加以论证。E.吡硫醇(脑复新)：为VitB6 衍生物，可增强颈动脉的血流量，促进脑内葡萄糖及氨基酸的代谢，改善全身的同化作用，并有促进脑生物电作用，该激活作用不使患者兴奋而失眠，但可使注意力集中，记忆力提高。临床用于多种脑功能障碍，剂量300～600mg/d，分3 次服，不良反应有食欲减退、恶心、皮疹，偶有兴奋失眠，但停药即可消失。孕妇忌用。
③Ca2+拮抗药：
A.氟桂利嗪(西比灵)：属二苯烷基胺化合物，为一选择性Ca2+拮抗剂，对缺血和病理刺激下开放的钙通道起阻滞作用。有扩张脑血管，对神经系统脑血管的作用最为明显，阻止因过量钙离子跨膜进入细胞内引致的细胞损伤与死亡。不良反应有嗜睡、疲倦。长期服用有体重增加的报道。如服后出现精神呆板或锥体外系症状时，应立即停药。孕妇慎用，急性脑出血性疾病患者忌用，有震颤麻痹病史者禁用。剂量每晚5～10mg。
B.尼莫地平(Nimodipine)：是双氢吡啶类钙拮抗剂的第二代新药。该药能有效调节细胞内Ca2+浓度。阻止细胞外钙内流和细胞内钙释放，从而消除细胞内钙超载。由于细胞内钙减少，脂质氧化酶系统激活减少，氧自由基底物次黄嘌呤和黄嘌呤生成减少，从而起到抗脂质过氧化和清除自由基的作用，为目前公认的治疗脑血管病首选药物。尼莫地平每天30mg 开始，如能耐受可渐增至90mg/d，分3～4 次服。不良反应有头晕、口干、低血压，治疗期间应监测血压。尼莫地平对AD、VD 或其他原因痴呆的治疗结果表明，除能显着改善患者的认知功能外，对患者的情感和行为也有改善治疗效果。
④抗炎药：
A.非甾体类抗炎药物：AD 损害特征是一种慢性神经炎症状态，整个过程不具有典型自身免疫反应的参与，这种炎症反应可能进一步促进了神经元破坏。正因为其是一种炎性反应，抗感染治疗就能预防和防止疾病的进展。临床上常用的非甾体类抗炎药物有阿司匹林、吲哚美辛(消炎痛)、萘普生、甲氯芬那酸(甲氯灭酸)、吡罗昔康(炎痛喜康)等。由于此类药物明显的肠胃道等不良反应而限制临床的应用。
B.肾上腺皮质激素：此药是临床上常用的抗炎和免疫抑制剂，也是中枢神经系统炎症疾病的主要治疗药物。其治疗效果是由于抑制白细胞的黏附、聚集、吞噬和储积，抑制前列腺素和白叁烯的合成、白细胞溶解、迟发性超敏反应损害等作用所致。但AD 的治疗常需要长期使用，中或大剂量激素治疗可产生一系列的问题，长期使用难以实施。如小剂量长期使用，也会损害海马神经元，影响记忆力，故使用时应慎重。
⑤大脑水解物制剂：这类药物大多数是从动物(牛、猪等)脑组织或血液经人工提炼的动物蛋白质，其成分复杂，主要为肽类、氨基酸、酶类、无机盐等。其主要作用为促进脑细胞代谢，提高脑细胞利用葡萄糖、氧的能力，以恢复脑细胞功能。一般用于治疗脑血管疾病，近年来对AD 也有疗效。主要药物有以下几种。
A. 脑蛋白水解物(脑活素)：商品名施普乐，是从猪脑蛋白通过生物技术标准化酶解制成的一种低分子肽制剂。其主要作用非常复杂，主要有加强乙酰转移酶活性，增加腺苷酸环化酶活性，向脑细胞直接提供所需要的适当氨基酸序列的肽，增加大脑活动所需要葡萄糖的供应，主要用于脑血管，脑外伤、大脑反应不全等疾病及其后遗症的治疗。目前又用于AD、VD 等痴呆疾病的治疗，其中对VD的疗效比AD 好。不良反应偶有过敏、恶心、寒战和注射太快中的热感。有过敏体质者慎用，严重胃功能障碍者及妊娠头3 个月者禁用。
B. 小牛血去蛋白提取物(爱维治)：此药明显改善患者的记忆和认知功能，提高患者的生活能力，不良反应轻微。
⑥自由基清除剂、抗氧化剂：维生素E 和司来吉兰(丙炔苯丙胺)因有强抗氧化作用，作为自由基清除剂，已用于帕金森病治疗。
⑦螯合剂：因需肌注及毒性副作用限制临床应用，另外铝在AD 病理中的作用一直是有议的。
⑧营养因子：又称生长因子。营养因子包括神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、神经元存活因子(neuronal survival factor，NSF)和轴突伸长因子(neurite extension factor，NEF)，以NGF 较为重要。
⑨βA4 生成特异化学抑制剂：银杏黄酮苷(舒血宁)：系β-淀粉样蛋白(βA4)生成特异化学抑制剂，银杏叶提取物制剂，能清除过氧自由基，抑制膜脂过氧化，有抗血小板凝集和抗微血栓形成作用，可改善脑循环和神经细胞代谢，增强记忆和改善认知功能。剂量40～80mg，2～3 次/d。??脑血管扩张剂：这类药具有松弛小动脉血管壁平滑肌作用，促使血管舒张和增加脑的血流，提高脑皮质细胞的供血、供氧。目前临床上已经用于改善脑血液循环的药物大致可分4 类：一类烟碱类制剂，常用的有烟醇(烟酰醇)和烟酸肌醇；二类罂粟碱样作用的药物，包括环扁桃酯(抗栓丸)、桂利嗪(脑益嗪)和罂粟碱；叁类β受体兴奋剂，有巴美生(硫酸丁酚胺)、异克舒令(Isoxsuprine)；四类α受体抑制剂，包括甲磺酸双氢麦角毒碱(双氢麦角碱、喜得镇)和妥拉唑林(Tolazoline)。
并发症
本病因痴呆致生活质量下降，故易罹患各种慢性躯体疾病及继发各系统感染或衰竭。
预后及预防
预后：AD 为慢性进行病程，总病程一般为2～12 年，北京地区调查，平均病程8年。通常可将病程分为3 期，但各期间可存在重迭与交叉，并无截然界限。
第1 期(早期)：一般持续1～3 年，以近记忆障碍、学习新知识能力低下、视空间定向障碍、缺乏主动性为主要表现。生活自理或部分自理。
第2 期(中期)：病程继续发展，智能与人格改变日益明显，出现皮质受损症状，如失语、失用和失认，也可出现幻觉和妄想。神经系统可有肌张力增高等锥体外系统症状。生活部分自理或不能自理。
第3 期(后期)：呈明显痴呆状态，生活完全不能自理。有明显肌强直、震颤和强握、摸索及吸吮反射，大小便失禁，可出现癫痫样发作。总的预后不良，部分病人病程进展较快，最终常因营养不良、肺炎等并发症或衰竭死亡。
预防：50 岁以上的人即可出现一些慢性精神衰退性症状，如记忆力下降、反应迟钝、智力减退、抑郁，甚至痴呆。大体可分为两种形态：一是脑血管性痴呆，约占50%；二是阿兹海默型痴呆，约占25%；余为混合型。据报道，美国以阿兹海默型痴呆为多见，这种类型的痴呆与留念关系十分密切。日本人由传统饮食改用西洋饮食后，患阿兹海默型痴呆显着增多。由此可见，预防老年性痴呆，饮食调节是至关重要的。多数研究者认为，调理饮食可能是预防阿尔采末病(Alzheimer,AD)最有效的方法之一。饮食要全面、均衡、科学合理，配合合理。
1.要注意以大米、面粉、玉米、小米等为主食，保证脑细胞的重要热能来源，
2.要注意脂肪，特别是必需脂肪酸的摄取。
3.大量摄入维生素B12 和叶酸，有利于预防老年性痴呆。
4.要注意对大脑供给不可或缺的微量元素和常量元素。
5.自由基是痴呆症的祸根。
流行病学
因为流行病学研究能为寻找疾病的病因提供线索，所以为了探索AD的病因，就必须对其发病率进行研究。然而，当前痴呆的发病率研究有两大困难：①发病时间很难确定。由于AD 是退行性脑病引起的痴呆，通常起病缓慢，进行性发展，很难追溯明确的起病时间。很多诊断确定的痴呆发病时间，实际上只是认知功能下降到某阶段而已。
目前多采用两阶段筛查诊断法。第1 阶段为筛查，第2 阶段为确定病例的诊断性检查。先用简单的工具对调查人群进行初步筛查可节省大量人力和物力。筛查阳性的对象或筛查时可疑为阳性的对象再进行详细的诊断性检查。由于还缺乏诊断痴呆可靠的生物学指标，所以这种调查方法在实际操作上只是局限于评价认知功能。用于筛查的工具通常称为痴呆筛查量表，一般都是由一组简短的检查定向、记忆及一般知识的问题组成，例如简明智力测验(abbreviated mental test，AMT)、简短便携式智力状态问卷(shot portable mental status q-uestionnaire，SPMSQ)、Blessed-Roth 痴呆量表(Blessed-Roth dementia scale，BRDS)等。另外还有一些稍复杂的筛查工具，例如简明智力状态检查(mini-mental stateexamination，MMSE)、Mattis 痴呆评定量表(Mattis dementia ra-ting scale，MDRS)、剑桥认知检查(Cambridge eognitive examination，CCE)等。这些筛查工具涉及的认知功能相对要复杂些，包括语言理解，计算能力，概念抽象能力及读、写、画的能力等。用这些工具来筛查痴呆已被证明具有较好的效度，但对于发现早期痴呆和轻度认知功能损害者价值有限。一个由26 个问题组成的老年人认知功能下降知情者问卷(informant questionnaire on cognitive decline inthe elderly，IQCODE)有助于发现早期痴呆和轻度认知功能损害。该问卷询问家属或其他知情人有关老人近10 年的认知功能情况。至于诊断性检查，过去20 年来，在诊断的准确性和可靠性方面作了很大的努力。通过使诊断性检查标准化而大大提高了研究结果的可靠性。与此同时，诊断标准和鉴别诊断标准的不断改进，与标准化检查配套的计算机诊断算法也不断修改。现今常用的痴呆流行病学研究的诊断性工具有老年精神状态检查提纲(geriatric mental state schedule，GMS)、剑桥老年精神障碍检查(Cambridge examination for mental disorders inthe elderly，CAMDEX)、痴呆诊断定式检查(SIIAM)等。这些标准化检查都有计算机诊断程序，可根据现有的诊断标准得出诊断。标准化检查的最大好处是不同地区或国家的研究结果能进行直接比较，缺点是现场实施时灵活性差。AD 发病率研究费时费力，难度大。Bickel 和Cooper(1994)对德国Mannheim居民历时8 年的调查，各种痴呆年发病率≥65 岁为15.4‰，其中AD 为8.9‰，估计总发病率1%左右。英国Martin Roth(1978)的研究，AD 患病率为6.2%，以后多数研究的结果都在5%～8%之间。根据美国一项以社区为基础的调查显示，AD 患者估计有400 万人左右(1989)。AD 是一个与年龄相关的疾病，患病率随年龄增大而上升。Evans 等报道(1989)65～74 岁患病率为3%；75～84 岁为19%；超过85 岁为47%。但最老人群患病率极限是否继续攀升或最终下降还不清楚。尽管各国对老年人群中痴呆患病率进行研究的结果有差异，但大部分研究报道的患病率还是比较接近的。65 岁以上的老年人中，痴呆的时点患病率多在2%～7%。