疾病别名
甲状腺功能正常性病变综合征,正常甲状腺病态综合征,甲状腺机能正常的病态综合征,euthyroid sick syndrome,ESS
疾病代码
ICD:E07.8
疾病分类
内分泌科
疾病概述
非甲状腺疾病综合征(nonthyroidillness syndrome，NTIS)。NTIS 是指急、慢性非甲状腺疾病(nonthyroidillness，NTI)对正常甲状腺的功能参数的影响，甲状腺本身没有病变。临床症状：感染性疾病可有发热、白细胞数升高、全身中毒症状；肾病综合征可有颜面水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症等；慢性肾功能衰竭病人可有颜面水肿、高血压、贫血貌、BUN 及血肌酐升高；肝脏疾病患者有皮肤黏膜黄染、蜘蛛痣、肝掌、静脉曲张、肝脾肿大、肝功能异常；糖尿病患者可有多饮、多尿、多食、消瘦、疲乏、血糖及糖化血红蛋白升高；
疾病描述
在饥饿或全身性疾病时体内甲状腺激素浓度往往下降到甲状腺功能减退的水平，以前一直认为这是机体代偿反映而甲状腺功能是正常的，所以叫正常甲状腺病态综合征(euthyroid sick syndrome，ESS)，但在严重疾病状态下，严重降低的甲状腺激素(T4)浓度伴随病死率增加，因此也有人认为是代偿不良，因此现在更趋向于采用不带主观色彩的用词：非甲状腺疾病综合征(nonthyroidillness syndrome，NTIS)。NTIS 是指急、慢性非甲状腺疾病(nonthyroidillness，NTI)对正常甲状腺的功能参数的影响，甲状腺本身没有病变。甲状腺激素的变化与基础NTI 的严重程度和病期有关，而与疾病的种类无关。常见于禁食和慢性营养不良、重症感染、烧伤、大的手术和创伤，心、肝、肾疾病或功能衰竭。NTIS 中最常见的类型是低T3 综合征(low T3 syndrome)，其特征是T3 降低，rT3 升高，T4 多数正常，随着病情的加重T4 也可降低，即形成低T3-T4 综合征，T4降低表示预后差。血液循环中甲状腺激素下降的同时下丘脑-垂体出现不恰当的反应(TSH 不升高)，在疾病恢复期，TSH 上升甚至可超过正常上限，T3和T4也随之很快恢复。NTIS 一般不伴肾上腺皮质功能和性腺功能的降低。另一部分NTIS表现为T4 增高，FT4 正常，T3 正常，rT3 正常，主要见于急性肝炎和急性精神病。T4 增高型占NTIS 的4%～33%。
症状体征
甲状腺功能正常性病变综合征是机体对急性应激情况、慢性重症疾病所出现血清T3或T4 水平低下，rT3水平增高，多数患者的TSH 是正常的，这是机体的适应性变化。一般NTIS 无明显的临床症状，主要是原发病的临床表现及甲状腺功能检查的指标变化。
感染性疾病可有发热、白细胞数升高、全身中毒症状；肾病综合征可有颜面水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症等；慢性肾功能衰竭病人可有颜面水肿、高血压、贫血貌、BUN 及血肌酐升高；肝脏疾病患者有皮肤黏膜黄染、蜘蛛痣、肝掌、静脉曲张、肝脾肿大、肝功能异常；糖尿病患者可有多饮、多尿、多食、消瘦、疲乏、血糖及糖化血红蛋白升高；心肌梗死患者可有冠心病史、心肌酶学改变、心电图改变；其他心、肺疾病有其自身的临床表现与体征；恶性肿瘤患者可有局部及转移症状、肿瘤标志物升高、影像学改变及组织病理学证据；传染性疾病如疟疾、伤寒、脑炎、脑膜炎等有特定的传染源及特征性的临床表现；药物导致者有服用药物史，比较常见的药物有糖皮质激素、多巴胺、普萘洛尔等；其他应激情况包括外伤史、手术史、中毒病人的毒物接触史等。
低T3 综合征甲状腺功能检查可出现血清TT3、FT3 降低，TT4、FT4 正常，TSH正常，rT3 升高。T3 的下降程度与疾病的严重程度有关，与疾病的预后有关。重症疾病可出现低T4 综合征，甲状腺功能检查可出现血清TT4、FT4 降低，同时TT3、FT3 也降低，TSH 正常或降低，rT3 可升高。T4 的下降程度与疾病的严重程度明显相关，并可作为疾病预测预后的指标之一。高T4 综合征临床上少见，约占1%，甲状腺功能检查可出现血清TT4 升高、FT4 正常，TT3 可能正常、FT3 正常或降低，rT3 升高。
疾病病因
1.年龄因素 新生儿、老年人发生率较高，国外有报道老年人可达14%。
2.营养状况 厌食、营养不良、饥饿、蛋白质缺乏等。
3.急慢性疾病 感染性疾病、发热、急性心肌梗死、慢性退行性疾病、慢性疾病如肝硬化、慢性肾脏疾患及肾功能不全、糖尿病及其他代谢性疾病、恶性肿瘤等。
4.严重创伤、麻醉、外科手术后等。
5.药物 如普萘洛尔、丙硫氧嘧啶、糖皮质激素类、含碘造影剂等。以低T3为主要改变，T4正常的类型，即所谓低T3综合征：主要是由于外周5’-脱碘酶作用受抑制，活性减低，使T4向T3 转化减少，但此时外周5’-脱碘酶活性正常，使得T4 向rT3 转化相对增加。以低T4 为主要改变，T3 正常的类型，即所谓低T4 综合征：低T4综合征多发生于相对危重的病人，发生相对较快，T4 降低的程度反映了病情的轻重，是判断预后的重要指标之一。可能与以下因素有关：外周5’-脱碘酶作用异常；T4 与甲状腺激素结合蛋白结合受到抑制；血浆白蛋白、甲状腺结合球蛋白减少，导致TT4 减少；肝脏对甲状腺激素的摄取与代谢异常，造成T4 下降。高T4 综合征：少见，主要是血清TT4 水平升高，常见于慢性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症急性间歇性卟啉病等，可能是患者的血清甲状腺结合球蛋白(TBG)升高所致，部分与服用含碘药物有关。
病理生理
1.低T3 综合征(正常T4、低T3) 5’-单脱碘酶(5’-MDI)促使T4 向T3 转换，rT3 向3，3’-二碘酪氨酸转换。低T3 综合征时，由于组织5’-MDI 作用受抑制，可导致T4向T3 转化下降，T3 的生成率(PR-T3)下降；rT3清除延迟，而每天rT3的生成率(PR-rT3)正常，血rT3 升高。对某一疾病而言，TT3 血浓度的下降程度与疾病的严重程度相关。在中等严重病情的患者中，血TT4 在正常范围内。由于蛋白与激素的结合降低对T4 的影响甚于T3，故FT4 的比例增加，KT4 血浓度和游离T4指数常增加。血TSH 及其对TRH 的反应一般是正常的。这有利于减少重症病人能量代谢，防止能量消耗，是机体的一种保护性反应。
2.低T4 综合征(低T4，低T3) 病情更为严重的病人血清T3、T4 均降低，部分病人的蛋白与激素的结合降低更明显，另一部分病人则由于病情严重时TSH 分泌减少所致。灵敏的TSH 测定可发现TSH 血浓度低于正常，对TRH 的反应迟钝。TT4、FT4 和TSH 血浓度的降低，提示腺垂体功能被抑制。这可能与细胞因子如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、INF-α 等作用于垂体有关，虽然T4 减少，PR-rT3 降低，但因疾病严重时其降解减弱，血rT3 仍然升高。基础疾病好转后，TSH 水平可升高，直至T4 和T3 血浓度恢复正常。血清T4 降低的幅度与病人预后有相关性。
3.高T4 综合征 有些NTIS 患者血清TT4升高，这些患者的血清TNG 升高，常见于重症急性间歇性卟啉病、慢性肝炎、原发性胆汁性肝硬化患者。此时FT4正常，血清TT3 可能正常，FT3正常低值或降低，血清rT3升高。用胺碘酮治疗或用含碘口服胆囊造影剂者，血清FT4 常升高，这些药物降低肝脏摄取T4 并降低T4向T3 转化，在自主性甲状腺结节患者中，可诱发甲亢。一般剂量的口服胆囊造影剂对T4的影响不足24h。血清TT4和FT4 升高的NTIS 患者，尤其是服用碘剂者，应仔细检查有无甲亢。因为药物或疾病本身对周围T4向T3 转化有影响，血清T3可能正常，甚至低下，但在疾病过程中TT4 可突然升高。NTIS 的发病机制未完全阐明。有研究表明，周围组织T3 生成减少不仅与5’-MDI 活性及浓度下降有关，而且与组织摄取T4 减少有关。在慢性肾衰患者中，有些物质如3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)和硫酸吲哚酚是升高的，在其他的非甲状腺疾病患者中胆红素和游离脂肪酸(FFA)是增加的。动物试验证实这些物质减少大鼠肝脏摄取T4，但这些物质并不影响TSH 分泌。近来，有关NTIS 的发病机制的研究聚焦在细胞因子与免疫因子上。细胞因子对不同的靶细胞具有不同的生物作用。它们可以产生自分泌、旁分泌和内分泌作用，而这些局部细胞因子与免疫因子又互相作用、相互网络成局部调节系统。通常，细胞因子是针对炎症、氧化应激、感染和细胞损伤而产生的。细胞因子通过与特异细胞表面受体(如甲状腺)结合而发挥作用，一般在非甲状腺性重症疾病时，作用于下丘脑-垂体-甲状腺轴的细胞因子可能主要来源于循环血液，但甲状腺细胞合成和释放细胞因子，也可能与甲状腺自分泌或旁分泌功能调节有关。细胞因子和免疫因子对TH 合成与分泌的影响可以是原发因素，也可能是其他病理生理过程的继发性结果，导致NTIS 血清T3、T4、rT3及TSH 变化的因素还有许多环节，包括下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节和TH 的合成、分泌、代谢等，不论是低T3 综合征，低T4 综合征抑或高T4 综合征都往往是多种因素共同作用的结果。
诊断检查
诊断：NTIS 的诊断主要根据原发疾病的表现、程度、实验室检查及甲状腺激素变化的追踪观察来确定。若存在上述引起低T3 综合征的原发病因，血清中TT3降低，FT3正常或降低、血清rT3 升高，血清TSH 和TT4 正常，FT4增高或正常，游离T4 指数常增加，一般可诊断低T3 综合征。若患者存在严重的消耗性疾病(如肝硬化、肾功能不全、烧伤、重症感染、长期饥饿、神经性厌食、重大手术后、恶性肿瘤等)，血TT3、TT4、FT3 水平均降低，FT4正常或降低。血TSH 正常或低值，rT3正常或升高，TBG 正常或低值，TRH 兴奋试验正常或反应迟钝，可诊断为低T3或低T4 综合征。有些患者在疾病的急性期，血清TT4 升高，FT4 升高或正常，TT3可能正常，FT3 正常低值或低于正常，血清rT3升高应疑为高T4 综合征(在老年女性患者中较常见，大多有服用含碘药物病史)，但应注意与T4 型甲亢相鉴别。
实验室检查：
1.低T3 综合征甲状腺功能检查一般是正常T4(TT4、FT4)、低T3(TT3、FT3)、rT3升高。应注意重症病人的T4 也可以降低。患者的TSH 及T4 正常，据此可与甲状腺功能低下相鉴别。
2.低T4 综合征血清T4 降低，可同时伴T3 降低，TSH 正常。注意重症病例TSH也可降低，且对TRH 的反应迟钝，表明垂体性甲状腺功能减退，但患者rT3水平是高的，在基本病变好转后TSH、T4、T3 均可恢复正常，应注意避免误诊为甲状腺功能低下。
3.部分应用多巴胺及糖皮质激素所导致的NTIS 有可能出现血清TSH 水平下降，其原因与药物抑制有关。
4.妊娠时由于体内雌激素分泌增加，表现为TT4 升高、FT4、FT3、rT3 和TSH正常。应注意与高T4 综合征区别。
5.低T3 综合征与低T4综合征的病人中2%～3%的病人可出现明显的TSH 异常(TSH＞20mU/L，TSH＜ 0.01mU/L)，应注意与甲亢及甲减相鉴别。
其他辅助检查：有合并症时可作相应心肌酶学检查，心电图检查。
鉴别诊断
1.原发性或继发性甲减 在NTIS 中，甲状腺功能异常相当常见。其严重性预示着患者的预后。血清T3 低下预示肝硬化、晚期充血性心力衰竭及其他严重的全身性疾病的病死率增加(T4 低下的意义相同)。而血清T4 低下同时伴随显着降低的血T3 的患者预后最差。
明显NTIS 患者要诊断甲状腺疾病有一定困难，这时的甲亢患者血清TT4 和TT3 可能正常，然而血清FT4 和FT3 仍有诊断价值。甲亢时血清TSH 多不可测得(＜0.10μU/ml)，但在NTIS 中仅7%以下的患者TSH 不可测得，常见于用多巴胺和糖皮质激素治疗的患者。在NTIS 中，临床型甲减也难诊断。如果TSH 在25～30μU/ml以上极可能为原发性甲减，约12%的NTIS 患者TSH 在正常以上，不足3%NTIS 患者的TSH 在20μU/ml 以上。未用抑制TSH 分泌药物的NTIS 患者，血清FT4在正常以下强烈提示为甲减，但rT3 对甲减诊断无帮助。继发性甲减的TSH 水平可能低下、正常或轻度升高。如果NTIS 患者无垂体或下丘脑疾病，血皮质醇常升高或为正常高值，而PRL 和促性腺激素正常。相反，如果血皮质醇、促性腺激素降低而PRL 升高则支持中枢性(垂体或下丘脑性)损伤。在诊断甲状腺疾病时最好在急性NTIS 恢复后复查下丘脑-垂体-甲状腺轴功能。
尽管NTIS 时血清T3 低下，但许多学者都认为这些患者的甲状腺功能是正常的，因为大多数患者血清TSH 正常。一些资料提示NTIS 时TSH 的合成、分泌、调节及其作用均有异常。当NTIS 恢复时，血清TSH 暂时增加说明在NTIS 时TSH是受抑制的。这和NTIS 时处于应激状态，伴有皮质醇，儿茶酚胺水平升高及热能耗竭有关。NTIS 时甲状腺功能正常有如下解释：①TH 水平低下时间短而不严重；②临床轻度甲减诊断不敏感；③机体组织对T3 敏感性增加；④机体存在T3以外的活性TH(硫酸-T3)；⑤低T3 对TSH 影响减少；⑥NTIS 时T3 受体数量及亲和力增加。
2.T4 型甲亢 多数甲亢病人，虽然血清T3和T4 均增高，但血清T3 浓度的增高程度较血清T4 明显。提示甲亢时甲状腺释放较多T3及末梢组织将T4转化为T3增加。T4 型甲亢是指血清T4 有较明显增高，而血清T3 大致正常为特点的一种甲亢类型。T4 型甲亢主要见于既往过多暴露于碘的老年人、老年病患者或老年患者。长期住院者多见，过度的碘摄入使腺体合成更多T4。若无过量碘摄入史，多提示外周组织T4 转化为T3 受抑制，而高T4 综合征时血清rT3 升高，TSH 正常可资鉴别。
治疗方案
NTIS 是机体代偿降低能量消耗的反应，此时简单地给予甲状腺素替代治疗是无益处的，甚至是有害的，但在心脏移植或心衰时有用碘塞罗宁(T3)治疗获得益处的报道。NTI 因为5’-DI 活性降低。若要治疗也应该直接用碘塞罗宁(T3)而不是用T4，心脏搭桥术后给予碘塞罗宁(T3) (0.03～0.2μg/kg)可以提高心输出量，降低外周血管阻力，但是并不能降低心律失常和需要用正性肌药物的发生率，也不能降低患病和病死率。严重烧伤患者给予碘塞罗宁(T3)治疗并不能改善预后。同样给予NTI 患者T4 按1.5μg/kg 虽然能提高患者血液T4 和T3 浓度，也不能降低病死率，而且肾衰和绝食患者会增加蛋白分解，起到破坏作用。因此绝大多数学者认为没有必要给NTI 患者用甲状腺激素治疗。
并发症
目前无相关资料。
预后及预防
预后：其预后取决于原发病，伴有低T3 一般是预后不良的信号。对低T3、低T4 综合征而言，采用TH 补充疗法是否有益尚无肯定性结论。有人曾观察142 例冠状动脉搭桥的手术患者，术前血清T3 正常，搭桥术开始30min后，血清T3 下降40%，静脉输入T3 后，血清T3上升至超过正常水平，术后血清T3 又恢复正常。术后输入T3 的患者心脏指数高于对照组，周围血管阻力低于对照组，但两组心律失常的发生率、病死率无区别。Brent 曾观察11 例严重NTIS 患者服用L-T4 的效果，并以12 例患者作为对照，两组病死率无区别，认为补充TH无效。该研究说明TH 无论是外源性T3或T4均对NTIS 的预后无影响，主要应治疗原发病。原发病恢复后，一般TH 水平可恢复正常，除非患者存在原发性甲状腺疾病。有人认为，低T4 可作预测疾病及预后的指标，T4＜38.7nmol/L 的病人病死率达68%～84%。多数重度低T4 综合征者于2 周内死亡(70%)，若T4＜25.8nmol/L，1 个月内全部死亡。低T3 综合征亦常见于老年人，这些人可无急性重症并发症，其原因未明，这些病人一般不必治疗。
预防：目前无相关资料。
流行病学
在住院的病人中70%以上有T3 和游离T3 的下降，普通住院病人低T3综合征的发病率20%左右，ICU 的住院病人可达50%左右，而冠脉搭桥的患者可达70%以上。低T3 综合征中T3 平均下降60%，fT3 平均下降40%。