概述
畸形性骨炎又称变形性骨炎（osteitis deformans）、Paget骨病（1870年由Paget首次描述）。该病是骨重建（bone remodeling）异常所致的临床综合征，其病变特点是过多的破骨细胞失控制后引起高速骨溶解，并导致成骨细胞增多和骨形成过多，生成的骨组织结构脆弱。骨盐及胶原的转换率显著增高，致使骨局限膨大、疏松，易发生病理性骨折；骨周围血管增生或出现骨肉瘤。变形性骨炎的病变侵蚀广泛，全身骨骼均可受累。好发部位是股骨、胫骨、颅骨、脊椎的腰骶部及骨盆。发病年龄多在40岁以上，有阳性家族史者占15％。欧美及大洋洲地区发病率均很高，国内报告甚少。
疾病名称
畸形性骨炎
英文名称
osteitis deformans
别名
deformans osteitis；Paget’s disease；Paget病；变形性骨炎；Paget骨病；Pepet disease；scleromalacia；佩吉特骨病
分类
内分泌科 > 甲状旁腺疾病和钙磷代谢疾病
ICD号
M88.9
流行病学
畸形性骨炎初期多无症状。X线证实有Paget骨病的病人有明显症状的仅约2%。初次就诊年龄多在40岁以上（尚未见18岁以下的病例报道）。男女发病无明显性别差异，但本病的地域分布明显。以欧、美和大洋洲地区多发。美国初级卫生和营养检测调查（NHANES-1）报道的骨盆Paget骨病患病率为0.71%±0.18%，老年人发病率明显高于青年人，65～74岁人群的患病率为3.32%±0.54%，但黑人和白人的发病率无差异。美国Paget骨病的总发病率不低于1%，有的地区超过2%。英国和德国居民的发病率可能更高。英国1994年的调查结果显示，与20年前相比，本病的发病率有明显下降趋势，发病率下降的原因可能与环境因素有关，但原因未明。欧洲、地中海沿岸地区和中东地区的发病率低于上述地区，非洲和亚洲此病少见。近五年来，北京、河北、河南、山东、甘肃及台湾等地均有该病的报道。本病具有家族遗传特点，有阳性家族史者约15%。
畸形性骨炎的病因
畸形性骨炎又称Paget病，为一种原因未明的慢性侵袭性代谢性骨病。有人以糖皮质醇激素和水杨酸类能缓解症状为由，提出炎症学说，但其本质并非炎性浸润。后来，在病变骨组织的多核破骨巨细胞和破骨细胞内发现包涵体，但目前尚未明确这种包涵体的确切性质与意义。至于免疫功能紊乱、结缔组织缺陷以及钙磷代谢调节失常等学说均缺乏足够的证据。
发病机制
Mirra提出本病的发生原因是由于破骨细胞活性增加，发生严重的局限性骨质吸收，并在病变骨内慢慢扩展所致，故建议本病称为破骨细胞炎。
溶骨期的骨组织轻而软，富含血管。硬化期的骨骼肥大变硬。镜下破骨细胞和成骨细胞均显著增多，骨髓为纤维结缔组织侵袭，骨皮质和髓质分界不清，结构杂乱，呈“镶嵌构象”（mosaic pat-tern）。病灶边缘出现破骨性骨吸收，其后方为成骨性再生。破骨细胞显著增大，胞核极多，有时多达100个以上，成骨细胞亦明显增多，核大，有明显核仁及异染色质，核缘内陷。
硬化性变形性骨炎的组织病理改变可与甲旁亢类似，但破骨细胞的上述改变仍较明显。
畸形性骨炎的病变可为一处或多处，并可同时伴发肿瘤，其中以骨肉瘤为多见，有人认为实际上是畸形性骨炎恶变所致。
畸形性骨炎的临床表现
畸形性骨炎以中老年多见。大约有10%～20%的患者无症状，往往在因其他疾病行X线检查时偶然发现。多数病人起病时有背痛、股骨、颅骨或胫腓骨疼痛，顽固而强烈的头痛和颅骨压痛与颅骨损害、颅底陷入或颅高压有关。颅骨增大，以面骨为明显，形成“狮面”。脊柱可强直或出现畸形，严重者有驼背、膝内翻、下肢外旋、胫骨前弯、髋关节强直等。病变处常发生病理性骨折。椎体畸形压迫脊髓可引起截瘫。头颅病变可导致颅底陷入症。髋部病变时步态异常，活动障碍。心血管钙化则引起心瓣膜功能不全，高血压和充血性心衰。伴发骨肉瘤时，局部肿胀，疼痛和压痛明显。
腰背痛
腰背痛是畸形性骨炎最常见的临床症状，椎体发生病理性骨折时疼痛加重，如伴发骨肉瘤则病程进展迅速，很快出现神经压迫症状甚至下肢瘫痪。
骨痛
主要发生在负重骨骼。除腰骶椎外，常见部位还有股骨和骨盆等，疼痛程度多较剧烈，位置深在，严重者卧床不起，翻身困难，病变区血流明显增加，故常有皮肤灼热感，不敢触摸。下肢长骨可发生畸形，严重者还可发生骨折，颅骨受累者可出现头痛、耳鸣等症状，颅骨增厚使头颅周径增大，患者经常需要换更大的帽子。
关节炎
以髋关节和膝关节多见，表现为疼痛和功能障碍。应与骨盆和下肢畸形所继发的退行性关节炎相鉴别。
颈痛
颈肩部可有不适和疼痛
畸形性骨炎的并发症
畸形性骨炎主要有骨折、腰腿痛、关节病变、心血管异常、耳聋、眼和皮肤病变及高尿酸血症等并发症。
骨折
主要有3种类型的骨折：即裂纹骨折、长骨断裂和椎体压缩性骨折。可在轻微外伤或无外伤情况下发生，骨折不愈合率达40%。
腰腿痛
可能是继发性小关节炎或病理性骨折所致。
关节病变
与变形性骨炎相伴的关节病变有关节畸形、退行性关节病变、软骨钙盐沉积和假性痛风、钙化性关节周围炎等。
骨病变畸形可能导致关节畸形，但变形性骨炎本身很少侵犯关节软骨面；当骨畸形累及髋关节相邻部位时，因运动应力异常可导致关节异常磨损，软骨缺损，而下层出现假血管瘤样物，晚期出现髋臼内陷。膝关节也有类似情况，在远离病灶的部位可出现钙化，与病变的扩展无关。
心血管异常
变形性骨炎累及骨骼达30%以上时或单独累及颅骨时可出现心排出量增加，血管钙化阻塞导致血流量增加。重症变形性骨炎常并发心瓣膜钙化及相关病变。主动脉狭窄达30%，完全性房室传导阻滞、不完全性房室传导阻滞、束支传导阻滞和左室肥厚的发生率分别为11%、11%、20%和13%，重度颅底陷入时可伴有动脉“窃血”综合征。
耳聋
颅骨外板增生可引起颅底孔道变窄。压迫颅神经，其好发部位为颞骨岩部，故常合并听神经功能障碍，导致感觉性听力丧失、中耳骨化和慢性炎症等病变，或导致视盘水肿、眼肌病变、突眼，视神经萎缩及失明。
高钙血症和高钙尿症
高钙血症和高钙尿症仅见于一些病变广泛和长期不活动者。此外，有些病人因尿酸过多可导致高尿酸血症，部分病人可出现肾石病高钙血症和高钙尿症，可能与合并原发性甲旁亢或与广泛性骨损害有关。
恶性病变
变形性骨炎并发肉瘤约占1%，多数为骨肉瘤，亦可为纤维肉瘤或其他类型的肉瘤，继发性骨巨型细胞瘤少见。变形性骨炎合并骨肉瘤（Paget骨肉瘤）主要发生于变形性骨炎的老年患者伴多骨损害时，Paget骨肉瘤应与转移性骨肿瘤鉴别，约1%的变形性骨炎合并骨肉瘤，但本病患者发生骨肉瘤的几率为正常人的数千倍以上，其发病机制未明。有人认为与染色体18q21～22体质性杂合子丢失（loss of constitutional heterozygosity，LOH）有关。Hansen等发现，在染色体18q的18S60和18S42之间含有肿瘤抑制位点。丢失这些位点可导致骨肉瘤的发生。同时这一部位也是家族性变形性骨炎和家族性扩张性骨溶解（familial expansile osteolysis，FEO）的基因位点，故变形性骨炎易并发肉瘤。变形性骨炎的病因存在不均一性，除18q21～22外，还存在其他的遗传位点。
实验室检查
血ALP升高有助于本病的诊断，但正常时不能排除其可能。部分病人血钙升高，血磷稍低。
血中骨源性碱性磷酸酶水平和尿羟脯氨酸增加。血钙、磷、镁和PTH一般正常。
血碱性磷酸酶（ALP）
血ALP水平与病变范围和病变的活动程度有关。体积小的骨骼病变（约为10%左右）ALP正常。颅骨病变时ALP升高。如并发骨肉瘤，ALP可急剧增高，酸性磷酸酶和5-核苷酶也可升高。
尿羟脯氨酸（HYP）
正常人在低明胶饮食时的尿羟脯氨酸的排泄量低于50mg/d，而变形性骨炎患者因其骨重建旺盛，尿羟脯氨酸排泄量可高达2000mg/d。此外，尿羟赖氨酸也能反映骨重建活动的水平和本病的病变程度。
血钙、磷、镁和PTH
一般正常。约15%～20%的患者因骨重建对钙的需求增加，血钙廓清加速导致血PTH上升。骨受侵部位广泛的患者或合并原发性甲旁亢时有高血钙症和高尿钙症。
辅助检查
1.X线的表现较复杂，可归纳为下列数点：①骨质破坏，骨小梁粗糙稀疏，伴局限性骨质疏松，晚期的骨皮质与髓质腔界限不清，结构模糊如网状；②骨干增粗，膨大，弯曲变形，呈腰刀状；③颅骨局限性骨质疏松，伴棉絮状增生，内外板界限消失，颅缝模糊，头颅增大；④椎体呈栅栏状和方框状改变；⑤长骨溶骨性病灶有时呈V形；⑥骨盆连缘和弓状线增厚，出现边缘征；⑦髋关节间隙变窄，骨质增生，短骨增粗；⑧病变区病理性骨折。
2.破骨细胞和成骨细胞活动均增强，破骨细胞内可找到核内包涵体。硬化期的骨组织像缺乏特异性，但可发现新旧骨质混杂的镶嵌征象和破骨细胞的特征性改变。
畸形性骨炎常伴有各种骨肿瘤、如骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、网织细胞肉瘤、巨细胞瘤和多发性骨髓瘤等，可能与染色体18q21～22的杂合子丢失有关，此部位的肿瘤抑制性位点丢失和家族性扩张性肌溶解（familial expansile osteolysis）基因激活可导致变形性骨炎并肉瘤的发生。此外，亦可与原发性甲旁亢并存。
畸形性骨炎的诊断
患者有典型的临床表现，X线改变和组织学证据时，诊断容易。血清ALP正常或升高，尿羟脯氨酸亦常增高，但血钙、磷、镁和PTH一般正常，骨病变广泛或合并原发性甲旁亢时可有高钙血症和高尿钙症。本病合并或伴发关节病变，心血管病变、高钙血症、痛风、假痛风及骨肿瘤时，临床表现和X线改变较复杂，应注意鉴别。CT检查对于观察脊椎和骨盆病变有一定意义。MRI能清楚显示脊椎和颅骨病变与周围组织的关系，必要时也可用18F及99mTc标记的多磷酸盐扫描协助诊断。
鉴别诊断
多数变形性骨炎患者常无临床症状，故在疾病的中、早期诊断较为困难。诊断中对下列临床症状者应怀疑变形性骨炎并应做进一步检查：①头颅逐年增大，伴有耳聋或其他颅神经受损症状；②上肢或下肢出现进行性加重的弓状畸形；③原因不明的病理性骨折；④不明原因的血ALP增高。
X线检查有助于诊断受累及病灶区。骨端受累、溶骨区界限锐利、楔形透光区、广泛性硬化、骨体积增大、骨小粱变粗等有助于与其他疾病鉴别。广泛的骨密度增加应与骨转移癌（尤其是前列腺癌骨转移）、骨髓纤维化、肾性骨病、氟骨症、纤维异常增殖症和结节性硬化症鉴别。
变形性骨炎累及颅骨时可出现颅骨肥大，应与额骨内板肥厚症、纤维异常增殖症、贫血和骨转移癌等鉴别。本病盆骨硬化呈非对称性或单侧分布、受累骨增大、骨小粱增粗。累及脊椎时，病变椎体呈框架征，四周浓密。血管瘤所致者表现为纵向骨小粱增粗，肾性骨病除有肾脏本身的疾病外。特征为橄榄球衣状脊椎。
畸形性骨炎的治疗
轻型患者如无症状，不需治疗或仅作对症处理。骨损害广泛时需作下述治疗。
药物治疗
（1）降钙素：用量较一般大，开始每天皮下或肌注鲑鱼降钙素100U（40mg），数周后改为隔天100U。骨病基本消失后逐渐减至每周100～200U。疗程至少1年，有时需长期应用。
（2）磷酸盐：EHDP（disodium ethane-1 hydroxyl-1，1-diphosphate；disodium etidronate），口服20mg/（kg·d），用药时间依病情而定，一般为0.5～1年。磷酸盐宜与降钙素合用。
（3）普卡霉素：具有降低血钙，抑制骨代谢作用。静滴15～25μg/（kg·d），连用7～10天，无明显副作用者可酌情再继续应用，亦可以较小剂量连用数周，或用较大剂量每1～2周静滴1次。本药的主要副作用是消化道反应，一过性肝肾损害及骨髓抑制等。
（4）氟化钠：作为辅助治疗，一般与维生素D等合用。
（5）其他药物：包括钙剂、维生素D、氢氧化化铝、胰高糖素、放射菌素D和吲哚美辛（消炎痛）等，但疗效均未肯定。
手术治疗
手术治疗的主要适应证为：（1）部分病理性骨折；（2）严重关节炎；（3）负重骨的严重畸形。颅底陷入症可考虑枕下开颅减压。有交通性脑积水时可行脑室-颈静脉分流术，椎板减压和椎孔成形术可解除脊髓压迫或神经根压迫症状。长骨骨折应作相应处理，有畸形者可行截骨手术等。
预后
伴发肉瘤患者有骨痛、肿胀和病理性骨折，预后很差，目前尚无有效治疗的药物，化疗和手术仅能控制症状，而对病变本身无明显疗效。放射治疗和截肢可减轻疼痛。术后5年的存活率为5%～8%。
畸形性骨炎的预防
Gold等对2000例变形性骨炎患者进行了健康自我评定（self-rated health，SRH）的现状进行调查.并与综合性的SRH研究结果进行相关性分析。结果发现，调查的总体回归模型与综合研究结果相关，而病人调查结果认为，家庭对病人的帮助满意程度、活动功能的局限、病情的压力和忧虑症状有着潜在的可调节性，有助于提高患者的健康感知程度，有利于提高生活质量和延长寿命。
相关药品
胶原、水杨酸、赖氨酸、降钙素、氟化钠、氧、氢氧化铝、吲哚美辛
相关检查
尿羟脯氨酸、羟脯氨酸、脯氨酸、赖氨酸、尿钙、降钙素、维生素D