6 疾病概述
有遗传性乳腺癌倾向的家族中，乳腺癌患者或其一、二级血亲中有两个或两个以上的卵巢癌患者，则此家族属于遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征家族。
遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征在普通人群中卵巢癌平均发病年龄为59岁，而在HBOCS 家族中平均发病年龄为52 岁。大多数均同意至少在一些卵巢癌家族中患病风险年龄提前。
7 疾病描述
有遗传性乳腺癌倾向的家族中，乳腺癌患者或其一、二级血亲中有两个或两个以上的卵巢癌患者，则此家族属于遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征家族。20 世纪50 年代首次出现家族性卵巢癌的文献报道，Lynch 等于1972 年首次描述了乳腺癌-卵巢癌综合征，并于1992 年定义了3 种明确的遗传性卵巢癌综合征：①遗传性非息肉性结肠直肠癌综合征(即LynchⅡ型)。②遗传位点特异性卵巢癌综合征。③遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征。后者为3 种综合征中最为常见的一种。
8 症状体征
重要特征是发病年龄早，根据其定义，该综合征表现为：在有乳腺癌倾向的家族中，乳腺癌患者或其1、2 级血亲中有两个或两个以上的卵巢癌患者。并有以下临床特点：①家族中乳腺癌多呈早发表现，一般发病年龄＜50 岁；②家族中卵巢癌患者发病年龄也较早，一般为49.6～55.3 岁，平均52.4 岁(散发性卵巢癌的发病年龄平均为59 岁)；③家族中可有其他类型肿瘤患者，如子宫内膜癌、消化道癌、前列腺癌等；④卵巢癌的病理类型以浆液性乳头状囊腺癌为多见。
9 疾病病因
遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征是常染色体显性遗传，有多变的遗传外显特性。1991 年Narod 等确认遗传性乳腺癌-卵巢癌的易感基因，并进一步将该基因定位于17q12～23。1992 年此基因被命名为BRCA1。国际乳腺癌连锁协作组依据证实了BRCA1 与遗传性乳腺癌和卵巢癌的关系，并将BRCA1 基因限定在17qD17S250～17S588。1994 年7 月Skolnick 研究组成员完成了BRCA1 的定位克隆。BRCA1 位于17q17S1321～D17S1325，由22 个编码外显子组成，占据100kb的基因组DNA，转录产物7.8kb，编码蛋白含1863 个氨基酸。BRCA1 蛋白的氨基末端存在锌指结构，提示具有转录调节功能。
10 病理生理
明确的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征者，在病理分类上以浆液性囊腺癌为主。BRCA1 在肿瘤发生中的作用及调节机制还不十分清楚，目前认为BRCA1是一个肿瘤抑制基因，编码抑癌蛋白，对肿瘤生长产生降调节，起到抑制肿瘤生长的作用。但是大多数早发性家族性乳腺癌与卵巢癌都有BRCA1 生殖细胞基因突变。BRCA1 携带者在50 岁时发生乳腺癌和卵巢癌的风险分别为73%和29%。有BRCA1 基因存在者，当其发生癌基因突变，BRCA1 表达下降，则具有较高的患乳腺癌和卵巢癌的风险度，也易发生该类有关的癌肿。
实际BRCA1 表达在东西方人群，不同地缘因素和人种因素，与性激素、卵巢组织和细胞的生长、发育分化等也直接有关，所以有进一步深入研究的必要。
11 诊断检查
诊断：诊断要点：①详尽的家谱分析。家系的完整医疗记录应包括卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤的发病年龄，病理报告或死亡证明等。②发病年龄早，乳腺癌大多＜50 岁，卵巢癌平均52.4 岁。③乳腺癌和卵巢癌的临床特征。④BRCA1 和BRCA2 突变基因的检测可阳性。
由于卵巢癌深居盆腔，病变不易早期发现，一旦发生癌肿生长也较迅速，目前尚无有效的早期诊断方法。如能对有遗传性家族病史者进行BRCA1 筛查，则对早期发现卵巢癌等有助。
实验室检查：
1.阴道超声检查 可测量卵巢的大小和形态。对有HBOCS 倾向的妇女发现卵巢增大，应引起重视，必要时及时腹腔镜检查和活检以期早发现卵巢癌，阴道超声检查对发现较小的、无症状的卵巢赘生物较为敏感。
2.彩色多普勒超声血流图 测定卵巢血供后血流情况，有助于鉴别卵巢良恶性肿瘤，主要测定脉冲指数(PI)，以PI 值1.0 为界，如小于该数值提示为恶性。3.血清CA125 测定 卵巢上皮性癌，特别是卵巢浆液性癌，80%以上CA125值升高(＞35U/ml)，晚期者则90%升高。一般推荐每年检测1 次血清CA125，以提高对有HBOCS 倾向妇女卵巢癌的发现率。
13 治疗方案
1.外科治疗
(1)预防性卵巢切除术：部分作者认为，预防性切除卵巢是降低发生卵巢癌的重要手段，建议在生育后或最迟于35～40 岁时进行，认为这样做除可以预防卵巢癌外，还可预防乳腺癌的发生。一般行全子宫及双附件切除术，在行其他妇科手术时也可选择性切除卵巢。术后需长期服用女性激素替代治疗。但也有研究表明，预防性卵巢切除术后，可发生原发性腹膜癌，其中腹膜浆液性乳头状癌发生于卵巢以外，但病理改变与卵巢癌相同。美国癌症遗传研究联合会建议(1997)，对BRCA1 突变基因女性携带者，预防性卵巢切除手术是可行方法之一，但应注意预防性卵巢切除术后仍可发生癌症，迄今所获得的资料并未显示预防性手术可显着降低癌变的危险性。
(2)预防性乳房切除术：美国癌症遗传研究联合会建议：对于携带BRCA1 和BRCA2 突变基因的患者，预防性乳房切除手术也是可行方法之一，但与预防性卵巢切除术一样，也应注意术后仍可发生癌变，它是否降低乳腺癌的危险性尚未肯定。
2.口服避孕药 口服避孕药也是预防卵巢癌的一种策略。有研究显示，口服避孕药可轻度增加患乳腺癌的危险性，但另有几组研究表明：口服避孕药可降低携带BRCA1 或BRCA2 突变基因妇女患卵巢癌的危险，随着服药时间的延长，患卵巢癌的危险性下降幅度更为显着。
3.应用口服避孕药 口服避孕药有降低有胚系BRCA1 突变妇女发生卵巢癌风险的作用。卵巢癌的发生学说之一是“持续排卵”，因多次排卵，在卵巢表面引起创伤，在修复过程中，上皮细胞增生并发生异常，出现增生过度和(或)产生包涵体、包涵囊肿，成为形成卵巢癌的病理基础。口服避孕药能抑制排卵，减少卵巢表面创伤和上皮细胞增生，以及减少包涵囊肿形成，从而降低卵巢癌的风险。长期服用口服避孕药可降低卵巢癌危险性的60%，故推测对BRCA1 携带者给予口服避孕药也可减少卵巢癌的发生。
4.妊娠 妊娠期间的内分泌状态对卵巢能起保护作用，不孕妇女缺乏这种保护，因而患卵巢癌的风险增加。但也并非一次妊娠即起作用，而多次妊娠又与计划生育有矛盾，故对BRCA1 基因突变者也并非良策。
15 预后及预防
预后：遗传性卵巢癌综合征的预后较好，Ⅲ、Ⅳ期遗传性卵巢癌综合征的5 年生存率为67%，非遗传性卵巢癌的5 年生存率为17%。HBOCS 的一个BRCA1 与卵巢癌患者的预后有关，有携带BRCA1 基因突变的晚期卵巢癌者平均生存期较长。
预防：BRCA1 基因结构庞大，因而使筛查工作相当繁琐。目前已将多种筛查技术结合，如单链构象多态性分析、变化梯度凝胶电泳、异源双链核酸分子测定、化学裂解错配、等位基因特异寡核苷酸杂交法、蛋白质截断试验及直接测序等应用于BRCA1 突变的检测。
癌症监测：有遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征的家族成员，有必要进行终身癌症监测，监测内容包括：①18～21 岁起每月1 次乳腺自检；25～35 岁起每年或每半年1 次由临床医师对乳腺进行检查；25～35 岁起每年1 次乳腺摄片。②25～35 岁起每年或半年1 次的盆腔检查，阴道超声检查，血清CA125 测定，彩色血流多普勒观察卵巢血流情况。