4 概述
白三烯是花生四烯酸(AA)经5-脂氧合酶(5-LOX)途径代谢产生的一组炎性介质。体外实验表明,它对人体支气管平滑肌的收缩作用较组胺、血小板活化因子(PAF)强约1000倍,它尚可刺激黏液分泌,增加血管通透性,促进黏膜水肿形成。LTs还是中性粒细胞的强趋化剂与激活剂,可吸引嗜酸性粒细胞和中性粒细胞向肺内迁移聚集,增加中性粒细胞黏附到血管内皮、脱颗粒和释放溶酶体酶。LTs在哮喘时的气道炎症反应过程中起着重要作用。
抗白三烯药物包括LTs受体拮抗剂和5-LOX活性抑制剂。前者与位于支气管平滑肌等部位上的受体选择性结合,竞争性地阻断半胱氨酸LTs(Cys-LTs)的作用,进而阻断器官对LTs的反应,后者则通过花生四烯酸的5-LOX途径而抑制LTs的合成。
7 作用机制
1.抗炎作用,预防和减轻粘膜炎性细胞浸润。过敏性哮喘患者服用扎鲁司特或孟鲁司特,随着肺功能的改善,患者的痰液、外周血和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的淋巴细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和巨噬细胞数显著减少,而且减少的程度与FEV 1 及白天症状改善程度相关。
2.舒张支气管平滑肌。哮喘患者服用孟鲁司特1~3h后,肺功能FEV 1 较对照组增加8%~23%。对266例哮喘患者进行双盲实验,发现应用扎鲁司特6周后,对FEV 1 改善呈剂量依赖性,对减少夜间惊醒次数、清晨哮喘症状、应用舒喘灵次数等皆有显著作用,且各项指标的变化与用药剂量和用药时间呈正相关。在慢性阻塞性肺疾病患者中服用扎鲁司特后也可扩张支气管。
3.抑制运动诱发的支气管收缩。在哮喘患者中,运动引起的支气管收缩约占70%~80%,LTRAs可显著抑制运动诱发的支气管收缩。
4.对不耐受阿司匹林性哮喘(AIA)的作用。不能耐受阿司匹林的哮喘患者,具有慢性鼻炎、反复发生鼻息肉、哮喘及不耐受类似阿司匹林药物的特征,这种哮喘用常规治疗是很难控制的,此类患者常伴有半胱氨酸白三烯的过度产生及LTC 4 合成酶的上调。许多研究证实与耐受阿斯匹林性哮喘患者和正常人相比,AIA的支气管活检组织LTC4合成酶过度表达,同时伴有肺泡灌洗液半胱氨酸白三烯水平的提高。100多例AIA哮喘患者,分别服用普鲁司特、孟鲁司特4周,结果是肺功能明显改善,β 2 受体激动剂由基础吸入量下降27.7%,而安慰剂组仅下降6%,生活质量也得到改善。LTRAs可减轻由阿斯匹林所诱发的哮喘、面部潮红和腹痛,这种作用与抑制白三烯过度产生有关。